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        離子色譜法測定雷尼替丁原料藥及制劑中亞硝酸根含量

        2021-08-16 10:06:50吳純敏貝琦華
        中國藥業(yè) 2021年15期
        關(guān)鍵詞:雷尼替丁原料藥枸櫞酸

        田 珩,吳純敏,貝琦華

        (廣東省藥品檢驗(yàn)所,廣東 廣州 510180)

        雷尼替丁為選擇性H2受體拮抗劑,臨床主要用于治療活動性胃及十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征及其他高胃酸分泌疾?。?]。2019 年9 月,美國食品藥物管理局(FDA)公告,在雷尼替丁藥物中檢測到 N-亞硝基二甲胺(NDMA)。隨后,歐盟和多個(gè)國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布警示,全球大量相關(guān)產(chǎn)品被召回。2020 年4 月,F(xiàn)DA 要求含有雷尼替丁的藥物全部撤市。NDMA 為 N-亞硝胺類化合物中的一種,被國際癌癥研究組織認(rèn)定為2A 類致癌物,廣泛存在于食品、環(huán)境和工業(yè)產(chǎn)品中。在醫(yī)藥工業(yè)中,亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)在新藥合成、原料純化、儲存運(yùn)輸?shù)入A段均可能產(chǎn)生。N-亞硝胺類化合物是由其前體物質(zhì)胺類在亞硝化試劑作用下生成的,常見的亞硝化試劑包括亞硝酸根(NO2-)及 HNO2,NO-,N2O3,N2O4,NOCl,NOBr。其中,NO2-最常見,且易在酸性條件下轉(zhuǎn)化為N2O3,誘導(dǎo)胺類化合物生成 N-亞硝基胺類化合物[2-6]。雷尼替丁分子中含有 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)結(jié)構(gòu),可在一定條件下降解,并與NO2-生成NDMA,但尚未見其原料藥和制劑中NO2-的定量分析報(bào)道。本研究中建立了測定雷尼替丁原料藥及制劑中NO2-含量的離子色譜法,以控制相關(guān)產(chǎn)品中NO2-離子水平,從而控制NDMA 生成?,F(xiàn)報(bào)道如下。

        1 儀器與試藥

        1.1 儀器

        Thermo ICS-6000 型離子色譜儀(美國 Scientific 公司,配有Q Exactive 型四級桿-靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜儀);XS205DU 型電子天平(德國 Mettler Toledo 公司,精度為十萬分之一);UV2700 型紫外分光光度計(jì)(日本Shimadzu 公司);LAB Dancer S25 型渦旋儀(德國 IKA 公司)。

        1.2 試藥

        N-亞硝基二甲胺對照品溶液(LGC Labor GmbH,批號為 982919Me,質(zhì)量濃度為 100 mg/L,含量為 98.5%);亞硝酸鹽溶液標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)(北京北方偉業(yè)計(jì)量技術(shù)研究院,質(zhì)量濃度為 1 000 μg /mL,批號為 20190826);鹽酸雷尼替丁原料藥(生產(chǎn)企業(yè)a,批號為20170158;生產(chǎn)企業(yè)b,批號分別為20190925 和20191009);鹽酸雷尼替丁膠囊(生產(chǎn)企業(yè)分別為 c,d,e,f,規(guī)格為每粒 0.3 g,共12批,樣品信息見表1);枸櫞酸鉍雷尼替丁片(生產(chǎn)企業(yè) g,批號為190901,規(guī)格為每片0.2 g,雷尼替丁與枸櫞酸鉍含量為 1 ∶1.1);水為超純水,其余試劑均為色譜純。

        表1 12 批鹽酸雷尼替丁膠囊生產(chǎn)企業(yè)及批號Tab.1 Manufacturers and batch numbers of 12 batches of Ranitidine Hydrochloride Capsules

        2 方法與結(jié)果

        2.1 色譜條件

        檢測器:電導(dǎo)檢測器;色譜柱:IonPac AS19 柱(250 mm × 4 mm,7.5 μm);保護(hù)柱:IonPac AG19 柱(50 mm×4 mm,11 μm);流動相:5 ~35 mmol/L 氫氧化鉀溶液,梯度洗脫(0 ~ 25 min 時(shí) 5 mmol / L,26 ~ 30 min時(shí)35mmol/L,31 ~36min 時(shí) 5mmol/L);流速:1.2mL /min;柱溫:30 ℃;進(jìn)樣量:100 μL。

        2.2 溶液制備

        取鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊、枸櫞酸鉍雷尼替丁片各適量,各相當(dāng)于雷尼替丁100 mg,精密稱定,置100 mL 容量瓶中,加水適量,渦旋1 min,用水定容至刻度,濾過(原料藥無需濾過),取續(xù)濾液,即得供試品溶液。精密量取亞硝酸鹽溶液標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì),用水逐級稀釋為 NO2-質(zhì)量濃度分 別 為 1 000.00,500.00,250.00,100.00,50.00,25.00,12.50,6.25 ng /mL 的系列溶液,即得亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液。取預(yù)混好的鹽酸雷尼替丁膠囊空白輔料,按供試品溶液制備方法制備空白輔料溶液。取超純水,作為空白溶劑。

        2.3 方法學(xué)考察

        專屬性試驗(yàn):取空白溶劑、空白輔料溶液、亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液、雷尼替丁原料藥及制劑供試品溶液,按2.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定,色譜圖見圖1??梢?,溶劑和輔料均不干擾NO2-的含量測定,雷尼替丁原料藥及制劑的供試品溶液在與亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液相同保留時(shí)間處,有對應(yīng)色譜峰出現(xiàn)。

        圖1 離子色譜圖1.NO2- 2.NO3-A.Blank solvent B.Blank excipient solution C. Nitrite standard solution D. Test solution Ⅰ(Ranitidine Hydrochloride Capsules) D.Test solution Ⅱ(Ranitidine Bismuth Citrate Tablets)E. Test solution Ⅲ(ranitidine hydrochloride raw materials)Fig.1 Ion chromatograms

        線性關(guān)系考察:精密量取2.2 項(xiàng)下系列亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液適量,以其質(zhì)量濃度(X,ng/mL)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程 Y =0.8889X-0.002 2,R2= 1.000 0( n = 8)。結(jié)果表明,亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液質(zhì)量濃度在 6.25 ~ 1 000.00 ng /mL 范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。

        定量限與檢測限測定:以亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液信噪比(S / N)為 3 時(shí)的質(zhì)量濃度為檢測限,以 S / N 為 10 時(shí)的質(zhì)量濃度為定量限。結(jié)果檢測限和定量限分別為2.5 ng /mL 和 5 ng /mL。

        精密度試驗(yàn):取亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液(NO2-質(zhì)量濃度為 100 ng/mL)適量,按 2.1 項(xiàng)下色譜條件連續(xù)進(jìn)樣 6 次,測定峰面積。結(jié)果峰面積的 RSD 為 1.10% (n = 6),表明儀器精密度良好。

        穩(wěn)定性試驗(yàn):取鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊、枸櫞酸鉍雷尼替丁片,按2.2 項(xiàng)下方法制備供試品溶液,置進(jìn)樣器中 6 h,分別于 0,0.5,1.0,2.0,2.5,3.0,6.0 h 時(shí)按 2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定。結(jié)果2.5 h 前峰面積無顯著變化,2.5 h 后峰面積逐漸增加,提示應(yīng)臨用新配。詳見表2。

        表2 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(n =7)Tab.2 Results of the stability test(n = 7)

        重復(fù)性試驗(yàn):分別取鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊、枸櫞酸鉍雷尼替丁片樣品,按2.2 項(xiàng)下方法制備供試品溶液,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定6 次。結(jié)果鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊、枸櫞酸鉍雷尼替丁片的 RSD 分別為 0.84% ,1.10% ,0.78%(n =6),表明方法重復(fù)性良好。

        加樣回收試驗(yàn):分別取鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊、枸櫞酸鉍雷尼替丁片樣品,置100 mL 容量瓶中,加水適量,再精密加入質(zhì)量濃度為10 000 ng/mL 的對照品溶液(精密量取 NO2-質(zhì)量濃度為 1 000 μg /mL 的亞硝酸鹽標(biāo)準(zhǔn)溶液1 mL,置100 mL 容量瓶中,用水稀釋至刻度,即得)1 mL,渦旋1 min,用水定容至刻度,濾過,取續(xù)濾液,按2.1 項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定6 次,并計(jì)算回收率。結(jié)果見表3。

        表3 雷尼替丁原料藥和制劑加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n =6)Tab.3 Results of the recovery tests of ranitidine raw materials and preparations(n = 6)

        2.4 樣品中NO2-含量測定

        取不同企業(yè)生產(chǎn)的樣品,按2.2 項(xiàng)下方法制備供試品溶液,測定NO2-含量。結(jié)果見表4。

        表4 樣品NO2-含量測定結(jié)果Tab.4 Content determination of NO2- in the samples

        3 討論

        3.1 供試品溶液渦旋時(shí)間選擇

        鹽酸雷尼替丁、枸櫞酸鉍雷尼替丁及亞硝酸鹽均易溶于水[7],考察了供試品溶液制備時(shí)的渦旋時(shí)間,結(jié)果雷尼替丁原料藥渦旋1 min 后完全溶解,溶液澄清,延長渦旋時(shí)間,供試品溶液中NO2-峰面積無明顯變化,表明渦旋處理1 min 可完全溶解樣品中的NO2-,故渦旋時(shí)間選擇1 min。

        3.2 加速試驗(yàn)條件下NO2-和NDMA 含量變化

        供試品溶液超聲處理后NO2-會顯著增加,為考察雷尼替丁的降解情況,同時(shí)進(jìn)行了加速試驗(yàn)。取鹽酸雷尼替丁原料藥、鹽酸雷尼替丁膠囊內(nèi)容物和枸櫞酸鉍雷尼替丁片,分別于60 ℃下放置10 d,每日取樣,參考FDA 公布的方法,采用離子色譜法和高分辨液質(zhì)聯(lián)用法[8]測定樣品中NO2-和NDMA 的含量變化,結(jié)果見圖3??梢?,隨著放置時(shí)間的增加,樣品中NO2-和NDMA 的含量均明顯增加,表明雷尼替丁在高溫下會逐漸降解而產(chǎn)生NO2-與NDMA。

        圖3 60 ℃加速試驗(yàn)條件下雷尼替丁原料藥和制劑中NO2-與NDMA 含量變化Fig.3 The changes of NO2- and NDMA contents in the ranitidine raw materials and preparations under the accelerated test condition of 60 ℃

        3.3 假陽性和假陰性排除

        為避免出現(xiàn)假陽性和假陰性,同時(shí)采用了重氮化偶合比色法(在酸性條件下,NO2-與對氨基苯磺酸形成重氮化合物,在加入 α-萘胺后顯色,用分光光度計(jì)于530 nm 波長處測定吸光度值)和離子色譜法,測定陽性樣品和加速試驗(yàn)中部分高濃度樣品 NO2-的濃度[9-10]。結(jié)果不同檢測方法的測定結(jié)果基本一致,離子色譜法的檢測限和專屬性均優(yōu)于重氮化偶合比色法。

        3.4 NO2-與 NDMA 的關(guān)系

        根據(jù)歐盟藥品管理局(EMA)2020 年7 月發(fā)布的《人用藥中的亞硝胺雜質(zhì)評估報(bào)告》,目前公認(rèn)的 N-亞硝胺類雜質(zhì)來源包括:在仲胺、叔胺或季銨鹽的存在下,使用亞硝酸鈉(NaNO2)或其他亞硝化劑,或?qū)aNO2或其他亞硝化劑與易降解為仲胺或叔胺的試劑、溶劑和催化劑結(jié)合使用;使用受污染的原料藥或回收材料;使用亞硝胺污染的起始物料或中間體;生產(chǎn)線交叉污染;起始物料、中間體和原料藥的降解過程,包括由與NaNO2或其他亞硝化劑的殘留物結(jié)合的固有反應(yīng)性而引起的降解過程;泡罩包裝材料造成的污染(如硝化纖維素);處方輔料中的亞硝酸鹽;原料藥的貯存條件;亞硝化的原料藥或雜質(zhì)隨后降解為較小的亞硝胺;包裝后的貯存條件;制藥用水的處理中使用了氯胺或其他氧化劑等[11]。可見,多種途徑與NO2-有關(guān)。從樣品測定結(jié)果來看,大部分廠家生產(chǎn)年份較早的樣品中NO2-含量相對較高,結(jié)合加速試驗(yàn)結(jié)果,NDMA 和NO2-增加的趨勢基本一致,與NDMA 相比,NO2-較早達(dá)到峰值。推測在高溫條件下,雷尼替丁會降解產(chǎn)生NO2-,NO2-又會和其他含有DMF 結(jié)構(gòu)的降解產(chǎn)物生成NDMA。

        3.5 小結(jié)

        雷尼替丁原料藥和制劑中NO2-的可能來源包括制藥用水、工藝(滅菌)、輔料及原料自身降解。本研究中建立的測定雷尼替丁原料藥和制劑中NO2-的方法結(jié)果準(zhǔn)確,重復(fù)性和穩(wěn)定性均較好。同時(shí)考察了加速試驗(yàn)條件下雷尼替丁中NO2-和NDMA 的變化,有助于制訂適當(dāng)?shù)目刂撇呗?,并在必要時(shí)改進(jìn)其處方工藝,以盡可能降低NO2-含量,從而達(dá)到控制雷尼替丁藥品中亞硝胺類雜質(zhì)含量的目的。

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