劉莉，蔡曉晴，韓亮，鄧向亮

綜述

右歸丸藥理作用研究進(jìn)展

劉莉1，蔡曉晴2，韓亮1，3，鄧向亮2

1.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006； 2.廣東藥科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東藥科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 云浮 527300； 3.廣東省光與健康工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510006

右歸丸是補(bǔ)腎助陽(yáng)經(jīng)典方劑，具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、填精益髓功效。臨床上右歸丸治療卵巢功能早衰、甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松、膝骨關(guān)節(jié)炎等疾病療效顯著?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸具有調(diào)節(jié)腎功能、下丘腦-垂體-靶腺軸、免疫功能、骨代謝等多種藥理作用。本文對(duì)近年來(lái)右歸丸藥理研究進(jìn)展做一綜述，為臨床應(yīng)用及藥理機(jī)制研究提供參考。

右歸丸；藥理作用；下丘腦-垂體-靶腺軸；免疫功能；骨代謝；綜述

右歸丸由熟地黃、炮附片、肉桂等10味中藥組成，方中附子、肉桂、鹿角膠為君藥，發(fā)揮補(bǔ)腎虛作用；熟地黃、山萸肉、枸杞子、山藥為臣藥，滋陰補(bǔ)髓，發(fā)揮陰中求陽(yáng)作用；菟絲子、杜仲為佐藥，健腰膝；當(dāng)歸為使藥，養(yǎng)精血。諸藥合用，肝脾腎陰陽(yáng)兼顧，仍以溫腎陽(yáng)為主，妙在陰中求陽(yáng)，使元陽(yáng)得以歸原，是中醫(yī)治療腎虛精虧的經(jīng)典名方[1]。盡管右歸丸治療甲狀腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松、2型糖尿病視網(wǎng)膜病變、不孕癥、膝骨關(guān)節(jié)炎、功能失調(diào)性子宮出血等疾病的有效性已在臨床上得到驗(yàn)證[2-8]，但其潛在機(jī)制仍不清楚。右歸丸中已鑒定或初步鑒定出綠原酸、莫諾苷、松脂醇二葡萄糖苷、馬錢(qián)苷、阿魏酸、肉桂酸、金絲桃苷等83種化合物[9]，由于各活性成分口服生物利用度較低，右歸丸藥理作用可能來(lái)源于多種活性成分的疊加作用。茲就近年來(lái)右歸丸藥理作用研究進(jìn)展做一綜述，以期為右歸丸相關(guān)機(jī)制研究提供參考。

1 調(diào)節(jié)腎功能

調(diào)節(jié)腎功能涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、能量代謝等多個(gè)方面，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，腎陽(yáng)虛證與這些系統(tǒng)功能異常關(guān)系密切[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右歸丸可干預(yù)大鼠腎間質(zhì)纖維化，表現(xiàn)為降低大鼠血肌酐、尿素氮、丙二醛及炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-1β和IL-6分泌，增加超氧化物歧化酶分泌，從而改善腎組織病理變化[11]，上述作用可能與右歸丸抑制p-Smad2/3表達(dá)、阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smad2/3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)[12]。右歸丸還可通過(guò)調(diào)節(jié)腎功能防治心血管疾病，如通過(guò)抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路及FAS蛋白表達(dá)，降低腎陽(yáng)虛高脂血癥大鼠血液三酰甘油含量[13-14]，從而防治心血管疾病。此外，右歸丸能顯著提高大鼠腎臟磷酸化Erk1/2蛋白水平，從而抑制慢性腎功能不全導(dǎo)致的大鼠左心室肥厚[15]。

2 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸

下丘腦-垂體-靶腺軸包括下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸，分別通過(guò)G蛋白與性腺激素受體、促腎上腺皮質(zhì)激素受體和甲狀腺激素受體的結(jié)合發(fā)揮調(diào)控激素合成與分泌等作用[16-18]。

近年研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸通過(guò)下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)黃體生成素分泌和影響生殖細(xì)胞功能。如右歸丸可顯著促進(jìn)腎陽(yáng)虛大鼠黃體生成素產(chǎn)生，藥效呈時(shí)間依賴(lài)性[19]；右歸丸能增強(qiáng)體內(nèi)外受精率并促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟[20]；右歸丸藥物血清可促進(jìn)小鼠胚胎干細(xì)胞向生殖細(xì)胞分化[21]，同時(shí)臍帶干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其可增強(qiáng)新卵發(fā)生并且對(duì)復(fù)合卵丘-卵母細(xì)胞樣細(xì)胞產(chǎn)生雌二醇有較強(qiáng)的促進(jìn)作用[22]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸通過(guò)CAMP/PKA/MAPK等信號(hào)通路調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的成熟，這些通路與卵泡刺激素誘導(dǎo)相似，其機(jī)制可能是通過(guò)影響小鼠卵巢SIRT1表達(dá)改善卵巢功能[23-24]。

此外，右歸丸對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸也有調(diào)控作用，這可能是右歸丸補(bǔ)腎的關(guān)鍵機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸對(duì)腎陽(yáng)虛大鼠下丘腦-垂體-腎上腺軸有顯著影響，不但能改善大鼠“腎陽(yáng)虛”癥狀，并能提高腎上腺、下丘腦、垂體的臟器指數(shù)，促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮的分泌[25-26]。甲狀腺功能與人體生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝和生殖關(guān)系密切，其功能紊亂會(huì)影響甲狀腺垂體激素的分泌，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退發(fā)生。研究表明，右歸丸可顯著調(diào)節(jié)促甲狀腺素、三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸水平，促進(jìn)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育，提高組織耗氧量，促進(jìn)能量代謝，增加產(chǎn)熱和提高基礎(chǔ)代謝[27]。

3 抗衰老

現(xiàn)代研究認(rèn)為，人體衰老與多種因素有關(guān)，并因此產(chǎn)生了眾多理論，如細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激與炎癥、免疫衰老、端粒學(xué)說(shuō)等。腦是機(jī)體受衰老影響最顯著的部位，突出表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力下降甚至部分或全部喪失。右歸丸對(duì)腎虛質(zhì)大鼠學(xué)習(xí)記憶減退有治療作用，其中海馬區(qū)MEK/ERK/CREB信號(hào)通路可能是作用靶點(diǎn)之一[28]。右歸丸抗衰老的作用機(jī)制還可能包括改善海馬神經(jīng)細(xì)胞能量代謝的結(jié)構(gòu)變化[29]，上調(diào)海馬組織齒狀回神經(jīng)生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2蛋白水平、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖[30-31]，調(diào)節(jié)凋亡因子（如Bax、Caspase-3）和抗凋亡因子表達(dá)[32]，提高海馬突觸相關(guān)蛋白-25的表達(dá)、改善突觸可塑性[33]。中醫(yī)認(rèn)為腦為髓海而腎藏精生髓，因此，腎藏精功能下降（精氣虧虛）是導(dǎo)致衰老的主要原因，這也可以解釋右歸丸作為補(bǔ)腎方抗衰老的機(jī)制。

4 調(diào)節(jié)免疫與神經(jīng)系統(tǒng)

右歸丸免疫調(diào)節(jié)作用主要表現(xiàn)在2個(gè)方面：一是對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用；二是調(diào)節(jié)免疫-神經(jīng)系統(tǒng)。T細(xì)胞亞群（如Th17/Treg、Th1/Th2）介導(dǎo)的免疫失衡參與多種炎癥相關(guān)免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展，右歸丸通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg型細(xì)胞因子的表達(dá)平衡，緩解卵巢組織損傷的免疫反應(yīng)[34]。此外，右歸丸可恢復(fù)Th1/Th2平衡，改善過(guò)敏反應(yīng)誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣道炎癥[35]。實(shí)驗(yàn)性免疫性腦脊髓炎是以?xún)?nèi)小血管周?chē)霈F(xiàn)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)及髓鞘脫失為特征的自身免疫性疾病，右歸丸通過(guò)調(diào)節(jié)RhoA、Rac1和Cdc42水平，促進(jìn)神經(jīng)再生，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腦和脊髓的軸突及髓鞘損傷，從而緩解實(shí)驗(yàn)性免疫性腦脊髓炎進(jìn)展[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸活性成分松果堿、苯甲酰次烏頭堿、苯甲酰新烏頭堿、新諾堿、卡拉科林和苦馬豆苷具有促進(jìn)神經(jīng)再生從而治療免疫性腦脊髓炎的作用[37]。

5 調(diào)節(jié)骨代謝

骨代謝是骨細(xì)胞在不斷進(jìn)行骨的改建和重建的過(guò)程，由骨吸收和骨形成的動(dòng)態(tài)平衡組成。在骨質(zhì)疏松、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等骨相關(guān)疾病可見(jiàn)骨代謝異常。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸可通過(guò)調(diào)節(jié)骨代謝發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的作用。其防治骨質(zhì)疏松的機(jī)制包括兩方面：一是調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）成骨分化，其機(jī)制涉及上調(diào)FNDC5、BMP2、Runx2表達(dá)程度[38]，提高Akt、mTOR的磷酸化水平[39]，調(diào)控成骨細(xì)胞ERK1/2、Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增殖[40]；二是抑制BMSCs向脂肪細(xì)胞分化，其機(jī)制涉及下調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸結(jié)合蛋白4和增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β的表達(dá)[41-42]。研究發(fā)現(xiàn)，右歸丸對(duì)膝關(guān)節(jié)炎也有治療作用，其通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路促進(jìn)DKK1細(xì)胞因子表達(dá)[43]，增強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨中TGF-β/smad信號(hào)通路活性而發(fā)揮軟骨保護(hù)作用[44]，還可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性和炎癥因子含量延緩軟骨退變[45]。

6 小結(jié)

綜上，右歸丸具有調(diào)節(jié)腎功能、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫與神經(jīng)系統(tǒng)、骨代謝等方面的作用，這些成果有助于從多角度深入闡釋右歸丸“溫補(bǔ)腎陽(yáng)、填精止遺”中醫(yī)功效的現(xiàn)代藥理機(jī)制，也為臨床用藥提供較好的參考。但我們也發(fā)現(xiàn)，目前對(duì)其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究較少，由于右歸丸是由10味中藥組成的復(fù)方，開(kāi)展物質(zhì)基礎(chǔ)研究存在活性成分多、靶點(diǎn)復(fù)雜、生物活性多樣、信號(hào)通路多途徑等困難。近年來(lái)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等分析方法及高通量檢測(cè)技術(shù)已逐漸應(yīng)用于中醫(yī)藥復(fù)雜問(wèn)題的研究，可為明確右歸丸藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供依據(jù)。此外，進(jìn)一步深入研究右歸丸現(xiàn)代藥理作用及其機(jī)制，將有助于擴(kuò)大右歸丸臨床應(yīng)用范圍。

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Research Progress in Pharmacological Effects ofPills

LIU Li1, CAI Xiaoqing2, HAN Liang1,3, DENG Xiangliang2

Pills is a classic TCM prescription used to warm and restore “kidney-yang”, with the functions of warming kidney-yang, filling essence and nourishing marrow. Clinically,Pills has a significant effect on premature ovarian failure, hypothyroidism, osteoporosis, knee osteoarthritis and other diseases. Modern studies have confirmed that it has a variety of pharmacological effects, such as regulating renal function, hypothalamus-pituitary- target gland axis, immune function and bone metabolism. This article reviewed the latest research progress in pharmacological effects ofPills, with the purpose to provide references for clinical applications and pharmacological mechanism research.

Pills; pharmacological effects; hypothalamus-pituitary-target gland axis; immune function; bone metabolism; review

R2-05；R285.5

A

1005-5304(2021)08-0137-04

10.19879/j.cnki.1005-5304.202012176

廣東省自然科學(xué)基金（2019A1515011818）；廣東省教育廳特色創(chuàng)新類(lèi)項(xiàng)目（2018KTSCX104）

鄧向亮，E-mail：dxl@gdpu.edu.cn

（收稿日期：2020-12-09）

（修回日期：2020-12-22；編輯：華強(qiáng)）