晁宇翾，晏亨妮，蘭穎，俞旭君，黃曉朋，常德貴

中醫(yī)藥治療少弱精子癥系統(tǒng)評價再評價

晁宇翾1，晏亨妮1，蘭穎2，俞旭君3，黃曉朋2，常德貴2

1.成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610075； 3.成都中醫(yī)藥大學附屬生殖婦幼醫(yī)院，四川 成都 610041

對中醫(yī)藥治療少弱精子癥系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質量與證據(jù)質量進行評價。計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）自建庫至2020年5月27日有關中醫(yī)藥治療少弱精子癥的系統(tǒng)評價/Meta分析，由2名研究者根據(jù)納入與排除標準獨立進行篩選，提取納入文獻相關資料。采用AMSTAR 2和GRADE系統(tǒng)分別進行方法學質量評價與證據(jù)質量分級。共納入7篇系統(tǒng)評價/Meta分析，包括中文6篇、英文1篇。AMSTAR 2量表評價顯示，1篇文獻方法學質量為低，其余6篇為極低。GRADE證據(jù)質量分級結果顯示，在31個結局指標中，低級或極低級證據(jù)29個，僅2個結局指標質量為中級?，F(xiàn)有證據(jù)顯示中醫(yī)藥治療少弱精子癥具有一定療效，但鑒于相關系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質量及證據(jù)質量等級偏低，尚需更多高質量研究結果供證據(jù)使用者參考。

中醫(yī)藥；少精子癥；弱精子癥；系統(tǒng)評價再評價；AMSTAR 2；GRADE

受眾多因素影響，男性不育癥已成為當今社會的常見疾病[1]。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計結果顯示，約15%的已婚育齡夫婦存在生育困擾，其中男方因素導致的不育約占半數(shù)[2-3]。少弱精子癥是男性不育的主要原因，其發(fā)病機理尚未完全闡明，西醫(yī)多采用激素藥物或針對病因治療，在臨床上存在一定局限性[4-5]。中醫(yī)藥治療少弱精子癥有獨特優(yōu)勢[6]。系統(tǒng)評價/Meta分析（SR/MA）作為高級別證據(jù)的主要來源之一，是臨床決策的重要基礎[7]，目前已有多篇中醫(yī)藥治療少弱精子癥的SR/MA發(fā)表。本研究以相關SR/MA為研究對象，采用AMSTAR 2和GRADE系統(tǒng)分別對其進行方法學質量評價與證據(jù)質量分級，并總結相關結局指標，以期為中醫(yī)藥治療少弱精子癥的臨床實踐及相關研究提供更為直觀的參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究類型：SR或MA，發(fā)表時間不限；②研究對象：臨床診斷為少精子癥和/或弱精子癥，年齡、種族、國籍不限；③干預措施：試驗組采用單純中藥治療（包括單味中藥、中藥復方、中成藥等），對照組采用西藥、安慰劑或空白對照；④語種：中文、英文。

1.2 排除標準

①方法學研究或網(wǎng)狀Meta分析；②系統(tǒng)評價計劃書；③會議摘要；④重復發(fā)表文獻；⑤中藥外治法研究。

1.3 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知識資源總庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）自建庫至2020年5月27日中醫(yī)藥治療少弱精子癥的SR/MA。中文檢索詞：男性不育、少精、弱精、少弱精、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、Meta分析、薈萃分析；英文檢索詞：male infertility、asthenospermia、asthenozoospermia、 oligospermia、oligozoospermia、oligoasthenospermia、oligoasthenozoospermia、traditional Chinese medicine、traditional oriental medicine、Chinese herbal drugs、systematic review、meta-analysis、meta、review。以維普網(wǎng)為例，檢索策略如下：M=（男性不育 OR 少精 OR 弱精 OR 少弱精） AND M=（系統(tǒng)評價 OR 系統(tǒng)綜述 OR meta分析 OR 薈萃分析）。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者應用NoteExpress3.2對文獻進行剔重，再根據(jù)納排標準進一步閱讀文題與摘要篩選，最終閱讀全文確認。通過統(tǒng)一制定的Excel2019信息采集表提取納入文獻相關資料，并交叉核對。提取內容：發(fā)表年份、作者信息、干預措施、質量評價方法、結局指標、主要結論等基本信息與評價相關內容。遇分歧則參考第三名研究者意見以達成一致。

1.5 評價方法

應用AMSTAR 2量表評價納入SR/MA的方法學質量[8]。該量表共包含16個評價條目，其中條目2、4、7、9、11、13、15為關鍵條目。每個條目可根據(jù)實際情況評價為“是”或“否”，部分條目可評價為“部分是”。評價標準：①納入研究若僅有1個非關鍵條目為“否”，方法學質量為高；②若超過1個非關鍵條目為“否”，方法學質量為中等；③若僅有1個關鍵條目為“否”，有或無非關鍵條目缺陷，方法學質量為低；④若超過1個關鍵條目為“否”，有或無非關鍵條目缺陷，方法學質量為極低。

運用GRADE系統(tǒng)，從局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面對相關結局指標進行評價。默認初始為最高等級并根據(jù)實際情況給予降級處理，證據(jù)質量評價最終分為高、中、低、極低4個等級[9-10]。評價標準：不降級為高級證據(jù)，降1級為中級證據(jù)，降2級為低級證據(jù)，降3級為極低級證據(jù)。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

共檢索到文獻353篇，經(jīng)過剔重及篩選后最終納入7篇SR/MA[11-17]。具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征

納入7篇SR/MA包括中文6篇[11-13，15-17]，英文1篇[14]。其中1篇[12]為碩士學位論文，其余6篇[11，13-17]為期刊論文。所有研究均發(fā)表于2010－2018年，其中4篇[11-14]為2018年發(fā)表。納入原始研究數(shù)5～44項。詳見表1?；鹳Y助論文3篇[11，13，17]，其中2篇[11，13]獲國家自然科學基金支持。

2.3 方法學質量評價

應用AMSTAR 2量表對納入的7篇SR/MA進行方法學質量評價。結果顯示，低質量1篇[14]（14.3%），極低質量6篇[11-13，15-17]（85.7%）。在關鍵條目中，符合條目2、條目7與條目15的SR/MA數(shù)量較少，僅有1～2篇符合或部分符合，存在較嚴重缺陷。在非關鍵條目中，條目3、條目10與條目16的評價情況較差，僅1篇[14]符合條目16。各條目具體評價情況見表2。

2.4 GRADE證據(jù)質量分級

7篇SR/MA共涉及31個結局指標。運用GRADE系統(tǒng)進行評價，結果顯示無高級證據(jù)，有2個結局指標顯示為中級證據(jù)，分別為有效性與配偶妊娠率，其余29個結局指標均為低級或極低級證據(jù)。詳見表3。

表1 7篇中醫(yī)藥治療少弱精子癥SR/MA基本特征

研究者原始研究數(shù)樣本量干預措施質量評價工具 試驗組對照組 李博懌[11]444 779中藥或中成藥西藥Jadad評分 朱正川[12]315 273單獨使用補腎法克羅米芬Cochrane偏倚風險評估工具 閻基[13]141 859中成藥西藥Jadad評分 Zhao M P[14] 5 960五子衍宗丸安慰劑或維生素Cochrane偏倚風險評估工具 安琪[15] 9 738生精類中藥西藥Jadad評分 耿強[16] 7 621補腎類中藥西藥Jadad評分 李大文[17] 9 634補腎益精類中藥激素類藥物Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.2 研究者主要結論 李博懌[11]中醫(yī)藥治療少弱精子癥在改善精液量、精子密度、a級精子與a＋b級精子等方面優(yōu)于西藥對照組 朱正川[12]補腎法中藥治療少弱精子癥在改善治愈率，提升精液濃度、精子總活率、a級與a＋b級精子百分率方面優(yōu)于克羅米芬 閻基[13]中成藥治療少弱精子癥在提升妊娠率與總有效率，提高精子密度與前向運動精子百分率方面優(yōu)于西藥 Zhao M P[14]五子衍宗丸可通過提高精子濃度、提高精子活力、提高頂體酶活性、降低精子DNA碎片指數(shù)等途徑治療少弱精子癥 安琪[15]生精湯類中藥復方制劑治療少弱精子癥在提升總有效率，改善精子密度、精子活率與精子活力方面優(yōu)于西藥對照組 耿強[16]補腎類中藥治療少弱精子癥在有效率與配偶妊娠率方面優(yōu)于西藥對照組 李大文[17]補腎益精類中藥治療原發(fā)性少精癥在總體療效與安全性方面優(yōu)于激素類西藥

表2 7篇中醫(yī)藥治療少弱精子癥SR/MA的AMSTAR 2方法學質量評價情況

研究者條目1條目2*條目3條目4*條目5條目6條目7*條目8條目9*條目10條目11*條目12條目13*條目14條目15*條目16 李博懌[11]YNNPYNYNPYPYNNNYNNN 朱正川[12]YNNYYYNPYYNYYYYYN 閻基[13]YNNPYYYNPYNNNNYNNN Zhao M P[14]YYNPYYYNPYYNYNYYYY 安琪[15]NNNPYYYNPYPYNNYNNNN 耿強[16]NNNNYNNNNNYYYYNN 李大文[17]YNNPYYYPYPYPYNYYYYNN

注：①*為關鍵條目；②Y＝是，PY＝部分是，N＝否；③評價內容：（1）研究問題和納入標準是否符合PICO原則？（2）是否預先發(fā)表系統(tǒng)評價計劃書，并報告與計劃書是否一致？（3）是否說明了對納入研究設計類型的選擇原因？（4）是否使用了較為全面的文獻檢索策略？（5）是否提及文獻篩選由2人獨立完成？（6）是否提及數(shù)據(jù)提取由2人獨立完成？（7）是否解釋了文獻排除理由，并提供了相關清單？（8）是否詳細描述了納入研究的基本特征？（9）是否對每項研究的偏倚風險進行了全面評估？（10）是否對納入研究的資助來源進行報告？（11）Meta分析方法是否得當？是否調查并校正了異質性？（12）是否考慮了原始研究的偏倚風險對Meta分析的影響？（13）是否解釋或討論了原始研究的偏倚風險對結果的影響？（14）是否對存在的異質性給出了滿意的解釋或討論？（15）是否對發(fā)表偏倚進行了充分調查，并討論了其影響？（16）是否報告了有關利益沖突？

表3 7篇中醫(yī)藥治療少弱精子癥SR/MA的GRADE證據(jù)質量分級情況

研究者結局指標（文獻數(shù)）局限性不一致性不直接性不精確性發(fā)表偏倚證據(jù)質量 李博懌[11]精液量（18）-1①-1②000低 精子密度（40）-1①-1②000低 a級精子百分率（23）-1①-1②000低 a＋b級精子百分率（31）-1①-1②000低 總有效率（27）-1①000-1④低 朱正川[12]配偶妊娠率（27）-1①0000中 精液濃度（20）-1①-1②000低 精子總活率（14）-1①-1②000低 a＋b級精子百分率（8）-1①-1②000低 a級精子百分率（7）-1①-1②000低 閻基[13]精子密度（13）-1①-1②00-1④極低 a級精子百分率（6）-1①-1②00-1④極低 前向運動精子百分率（12）-1①-1②00-1④極低 配偶妊娠率（11）-1①00-1③-1④極低 總有效率（10）-1①-1②00-1④極低 Zhao M P[14]精子密度（5）-1①-1②000低 精子活力（5）-1①-1②000低 精子形態(tài)（2）-1①00-1③0低 頂體酶活性（2）-1①-1②0-1③0極低 精液量（2）-1①-1②000低 精子DNA碎片指數(shù)（2）-1①00-1③0低 安琪[15]有效性（9）-1①000-1④低 精子密度（4）-1①000-1④低 精子活率（5）-1①-1②00-1④極低 精子活力（5）-1①-1②0-1③-1④極低 耿強[16]有效性（7）-1①0000中 配偶受孕率（6）-1①00-1③0低 李大文[17]有效性（7）-1①000-1④低 配偶妊娠率（5）-1①00-1③0低 精子密度（3個月）（2）-1①00-1③0低 精子密度（6個月）（2）-1①00-1③0低

注：①原始研究在隨機、隱藏、盲法方面存在缺陷；②納入研究異質性較大；③納入研究樣本量較小，可信區(qū)間過寬，跨越無效線；④漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚可能

2.5 主要觀察指標

2.5.1 臨床療效

5篇[11，13，15-17]分析了中醫(yī)藥治療少弱精子癥的臨床療效（有效性/總有效率），均表明中藥治療少弱精子癥的臨床療效優(yōu)于西藥對照組。

2.5.2 配偶妊娠率

4篇[12-13，16-17]提示單純應用中藥治療少弱精子癥配偶妊娠率優(yōu)于西藥。

2.5.3 精液相關指標

證據(jù)等級為低或極低。①精子密度：5篇[11，13-15，17]顯示，對于少弱精子癥患者精子密度的改善，中藥治療組效果更為顯著。②精子活力：2篇[14-15]顯示中藥治療組較對照組能更好地提升精子活力。在a級精子百分率與a＋b級精子百分率方面，3篇[11-13]顯示中藥治療效果優(yōu)于西藥對照組。③精液量：2篇[11，14]顯示中藥治療組較對照組能更好地改善少弱精子癥患者精液量。④精子活率：2篇[12，15]顯示，中藥治療組在提升患者精子活率方面優(yōu)于西藥對照組。⑤精子形態(tài)：1篇[14]顯示中藥治療組在改善精子形態(tài)方面與安慰劑或維生素對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。⑥精子DNA碎片指數(shù)：1篇[14]提示中藥治療組較安慰劑或維生素降低患者精子DNA碎片指數(shù)差異有統(tǒng)計學意義。

2.5.4 不良反應

3篇[12，15，17]提及中藥治療組的不良反應及具體癥狀，主要包括惡心、嘔吐、口干、眩暈、便秘。

3 討論

系統(tǒng)評價再評價對于證據(jù)使用者而言更具直觀性與實用性[18]。本研究共納入7篇SR/MA，從文獻發(fā)表時間與基金資助情況來看，中醫(yī)藥治療少弱精子癥的SR/MA研究在近年逐漸得到關注。

運用AMSTAR 2量表對納入研究進行方法學質量評價，其結果不甚理想，絕大多數(shù)（85.7%）SR/MA為極低質量。具體分析，條目1、5、6、13報告較為完整，說明大部分研究者考慮到了研究問題和納入標準的PICO要素；多數(shù)SR/MA提及文獻篩選和數(shù)據(jù)提取過程由2名研究者獨立進行；大部分研究在討論結果時考慮到了偏倚風險對結果的影響。目前存在以下幾個主要問題：①僅1項研究報告了自身研究的注冊情況，其余文獻均未提及。SR/MA的注冊是非常關鍵的步驟，其優(yōu)點不僅在于增加研究的透明性、避免重復開展研究，也可將SR/MA存在偏倚的可能性降到最低，從而提高研究的認可度[19]。②6項研究應用的檢索策略不夠全面。SR/MA在檢索方面的要求與傳統(tǒng)敘述性綜述存在較大差異，其特點之一就是“全面”。因此，研究者在開展SR/MA時，應盡可能地豐富文獻獲取途徑，對潛在的研究進行補充檢索，以提高證據(jù)的可靠性。③6項研究在進行文獻篩選時僅給出了排除理由，未列出詳細排除清單，在一定程度上對SR/MA嚴謹性造成影響[20]。④3項研究在進行Meta分析時未對存在的異質性進行調查與校正，這可能會使所得結果缺乏一定說服力[21]。此外，為便于證據(jù)使用者對偏倚的判斷，研究者還應對SR/MA潛在的利益沖突進行報告，本研究7篇SR/MA中有6篇未滿足該要求。

中醫(yī)藥治療少弱精子癥的臨床療效，諸多SR/MA結果給予了積極評價。但以下問題仍需關注：①缺乏高等級證據(jù)。本次GRADE證據(jù)質量分級顯示，僅有2個結局指標的質量顯示為中級，其余均為低級或極低級證據(jù)，對于臨床實踐的指導意義有限。分析發(fā)現(xiàn)，局限性是影響證據(jù)質量的首要原因，具體表現(xiàn)為納入的原始研究在隨機、盲法、隱藏方面存在缺陷。作為二次研究，SR/MA的證據(jù)質量受到原始研究設計與實施等因素的直接影響，應進一步提升相關原始研究的方法學質量，開展大樣本、多中心的隨機對照試驗研究。此外，未來還可對該領域原始研究開展質量分析與評價，以推動中醫(yī)藥治療少弱精子癥證據(jù)質量的整體提升。②對于“配偶妊娠率”這一重要指標，部分研究未予足夠重視。在臨床研究中僅憑借實驗室指標往往無法對干預效果進行全面評價[22-23]。就患者而言，配偶能否順利妊娠是其最為關心的，也是治療的根本目的。建議研究者在今后開展男性少弱精子癥的中醫(yī)藥臨床研究時，重視對“配偶妊娠率”的觀察與追蹤，以便更好地驗證中醫(yī)藥在少弱精子癥治療方面的療效，充分展現(xiàn)其臨床應用價值與優(yōu)勢。

本研究尚存在一定局限性：①本研究僅檢索了中英文文獻，存在漏檢可能性；②未在注冊平臺上發(fā)布本研究計劃書；③由于評價工具的主觀性，不同研究團隊所得結果可能存在一定差異。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)顯示中醫(yī)藥治療少弱精子癥具有一定療效，但鑒于相關SR/MA的方法學質量及證據(jù)質量較低，尚需更多高質量研究加以驗證。

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TCM for Oligospermia and Asthenospermia: an Overview of Systematic Reviews

CHAO Yuxuan1, YAN Hengni1, LAN Ying2, YU Xujun3, HUANG Xiaopeng2, CHANG Degui2

To evaluate the methodological quality and the evidence quality of systematic review/Meta-analysis of TCM for oligospermia and asthenospermia.Systematic review/Meta analysis on the treatment of oligoasthenospermia with traditional Chinese medicine was retrieved from PubMed, Embase, Cochrane Library, China Knowledge Resources Database (CNKI), China Biomedical Literature Service System (CBM), China Academic Journals Database (Wanfang Data), Chinese Science and Technology Journals Database (VIP) since the establishment of the databases to May 27, 2020. Two reviewers independently screened the relevant materials and contents according to the inclusion and exclusion criteria, and then extracted and collected them. The AMSTAR 2 and GRADE were used for methodological quality evaluation and evidence quality classification.Totally seven systematic reviews/Meta-analysis were involved, including 6 Chinese papers and 1 English paper. The results of AMSTAR 2 scale showed that the methodological quality of 1 paper was low and the other 6 papers were extremely low. The results of GRADE system showed that the evidence quality of 29 outcomes was low or extremely low, and 2 outcomes were moderate.Current evidences show that TCM is effective in treating oligospermia and asthenospermia to some extent. However, in view of the low methodological quality of the relevant systematic reviews/Meta-analysis and the low level of evidence quality, more high-quality research results are still needed for the reference of evidence users.

TCM; oligospermia; asthenospermia; overview of systematic reviews; AMSTAR 2; GRADE

R2-05；R277.5

A

1005-5304(2021)08-0053-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202007585

成都中醫(yī)藥大學附屬生殖婦幼醫(yī)院專項基金（2017-EL-23、2018yky17、2018yky12）；成都中醫(yī)藥大學杏林學者學科人才科研提升計劃（ZYTS2019005）

俞旭君，E-mail：20639179@qq.com

（收稿日期：2020-07-29）

（修回日期：2020-08-11；編輯：季巍?。?/p>