南方周末記者 封聰穎

2020年11月6日，上海2020進(jìn)博會(huì)展出的諾澤重組人生長(zhǎng)激素注射液。

人民視覺(jué)?圖

★生長(zhǎng)激素最初從人類(lèi)腦垂體中提取，當(dāng)時(shí)僅用于治療患有嚴(yán)重生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童。直到1980年代，科學(xué)家才通過(guò)基因重組技術(shù)得以合成生長(zhǎng)激素。

“如果他的骨骺已經(jīng)閉合了，給他開(kāi)生長(zhǎng)激素，這就等于前面有一堵墻，還在拼命地踩油門(mén)，這不是車(chē)毀人亡嗎？”

長(zhǎng)春高新在股市中被冠以“東北茅臺(tái)”的稱(chēng)號(hào)，可見(jiàn)生長(zhǎng)激素產(chǎn)品利潤(rùn)空間之大。2018年至2020年，長(zhǎng)春高新的基因工程/生物類(lèi)產(chǎn)品的毛利率均超過(guò)90%。

2021年8月4日，新華社刊發(fā)的一篇報(bào)道指出，近年來(lái)，醫(yī)學(xué)上主要用于矮小癥的“增高針”治療悄然興起。所謂“增高針”其實(shí)就是注射生長(zhǎng)激素。專(zhuān)家認(rèn)為，生長(zhǎng)激素有被濫用的苗頭，可能帶給使用者內(nèi)分泌紊亂、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎等健康風(fēng)險(xiǎn)。

8月5日開(kāi)盤(pán)，國(guó)內(nèi)生長(zhǎng)激素市場(chǎng)的龍頭企業(yè)長(zhǎng)春高新（000661.SZ）跌停，最終跌幅為10%，市值一天蒸發(fā)逾120億元。業(yè)內(nèi)另一上市公司安科生物（300009.SZ）的市值也一日跌去26億元。

當(dāng)天，長(zhǎng)春高新和安科生物均在投資者互動(dòng)平臺(tái)回應(yīng)稱(chēng)，生長(zhǎng)激素產(chǎn)品經(jīng)過(guò)幾十年的臨床應(yīng)用，證明了產(chǎn)品的安全有效性，且公司相關(guān)產(chǎn)品均銷(xiāo)售至符合法規(guī)要求的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

生長(zhǎng)激素最初從人類(lèi)腦垂體中提取，當(dāng)時(shí)僅用于治療患有嚴(yán)重生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童。直到1980年代，科學(xué)家才通過(guò)基因重組技術(shù)得以合成生長(zhǎng)激素。

此后，生長(zhǎng)激素進(jìn)入商業(yè)化階段，適應(yīng)癥范圍也不斷擴(kuò)大。國(guó)內(nèi)的生長(zhǎng)激素市場(chǎng)在二十多年前起步。西部證券在2020年6月發(fā)表的研報(bào)中指出，2019年中國(guó)生長(zhǎng)激素市場(chǎng)規(guī)模為60億元，預(yù)計(jì)到2024年有望超過(guò)150億元。

長(zhǎng)春高新在股市中被冠以“東北茅臺(tái)”的稱(chēng)號(hào)，可見(jiàn)生長(zhǎng)激素產(chǎn)品利潤(rùn)空間之大。2018年至2020年，長(zhǎng)春高新的基因工程/生物類(lèi)產(chǎn)品的毛利率均超過(guò)90%。

來(lái)自太平洋彼岸的生長(zhǎng)激素，在中國(guó)為何會(huì)被濫用？

“有一堵墻，就不能再踩油門(mén)”

二十多年前，在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，金自孟教授在現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)奠基人之一史軼蘩教授的指導(dǎo)下，往患者身上注射了國(guó)內(nèi)第一針生長(zhǎng)激素。

這一針生長(zhǎng)激素是舶來(lái)品。北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、垂體-性腺學(xué)組負(fù)責(zé)人伍學(xué)焱教授從1993年開(kāi)始關(guān)注生長(zhǎng)激素。他向南方周末記者回憶，1990年代，國(guó)外的生長(zhǎng)激素產(chǎn)品就已進(jìn)入中國(guó)，北京協(xié)和醫(yī)院是國(guó)內(nèi)最早使用生長(zhǎng)激素的醫(yī)院。

半個(gè)多世紀(jì)前，美國(guó)的研究者Raben MS首次從人類(lèi)腦垂體中分離生長(zhǎng)激素，并報(bào)告了生長(zhǎng)激素對(duì)人類(lèi)生長(zhǎng)的影響。由于來(lái)源稀缺、產(chǎn)量少，生長(zhǎng)激素最初僅被用于嚴(yán)重生長(zhǎng)激素缺乏癥的治療上。

“一個(gè)兒童一年的生長(zhǎng)激素用量，大約需要100具尸體的腦垂體?！蔽閷W(xué)焱說(shuō)。

公開(kāi)信息顯示，1985年春天，美國(guó)四名年輕人因?yàn)樽⑸淞巳祟?lèi)腦垂體制成的生長(zhǎng)激素，均患上瘋牛病死亡。當(dāng)年10月，美國(guó)FDA迅速批準(zhǔn)了一家生物制藥公司進(jìn)行重組人生長(zhǎng)激素的銷(xiāo)售。

此后，人源生長(zhǎng)激素被徹底拋棄。隨著重組人生長(zhǎng)激素的不斷改良，適應(yīng)癥范圍也得以逐步擴(kuò)大。

美國(guó)FDA官網(wǎng)顯示，從1985年至2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了生長(zhǎng)激素缺乏癥、慢性腎功能不全、Turner綜合征、Prader Will綜合征、小于胎齡兒、特發(fā)性矮小、SHOX基因缺乏、Noonan綜合征以及成人生長(zhǎng)激素缺乏癥等十余種適應(yīng)癥。

在國(guó)內(nèi)，各家生物制藥公司正在加快申請(qǐng)適應(yīng)癥。比如，截至2021年7月，安科生物共有7個(gè)適應(yīng)癥獲批，其中“重度燒傷治療”為中國(guó)特有的適應(yīng)癥。

為規(guī)范醫(yī)療行為，國(guó)家衛(wèi)生健康委從2009年起印發(fā)臨床路徑，并不斷修訂。其中，《矮小癥臨床路徑（2019年版）》僅明確指出“診斷生長(zhǎng)激素缺乏癥者給予生長(zhǎng)激素治療”，對(duì)于生長(zhǎng)激素的適用治療范圍沒(méi)有更多的解釋。

該文件提到，治療方案的選擇還可以參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在2013年制定的《基因重組人生長(zhǎng)激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議》（下稱(chēng)“《建議》”）。

《建議》顯示，國(guó)內(nèi)兒科常見(jiàn)的可用生長(zhǎng)激素治療的內(nèi)分泌遺傳病為生長(zhǎng)激素缺乏征、特發(fā)性矮小、小于胎齡兒、Turner綜合征、Prader Will綜合征和Noonan綜合征。

參與該《建議》審定的主要人員、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院兒科系主任羅小平教授告訴南方周末記者，在臨床實(shí)際診療過(guò)程中，可能會(huì)有“超說(shuō)明書(shū)”的應(yīng)用，即國(guó)外批準(zhǔn)的某項(xiàng)適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)已經(jīng)完成臨床試驗(yàn)或具備大量循證證據(jù)，盡管尚未正式獲批適應(yīng)癥，但可能在臨床治療中應(yīng)用，這也是全世界范圍內(nèi)都存在的現(xiàn)象。目前國(guó)內(nèi)兒童生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用的共識(shí)或建議與國(guó)際上完全同步，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家也多次參與相關(guān)國(guó)際指南共識(shí)的制定。

羅小平表示，生長(zhǎng)激素作為兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域最重要的治療藥物之一，又是一種有嚴(yán)格適應(yīng)癥的處方藥，應(yīng)該由具備較完整的專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)的兒科內(nèi)分泌專(zhuān)科醫(yī)生使用，以確保診斷、評(píng)估、治療和隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)的規(guī)范和專(zhuān)業(yè)性。

據(jù)羅小平介紹，在美國(guó)，從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生完成了住院醫(yī)生規(guī)培以及專(zhuān)科醫(yī)生規(guī)培后，才能取得專(zhuān)科醫(yī)生的資質(zhì)。

目前在國(guó)內(nèi)，這套體系正在完善中。原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委等八部門(mén)已在2016年聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于開(kāi)展專(zhuān)科醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度試點(diǎn)的指導(dǎo)意見(jiàn)》。根據(jù)指導(dǎo)意見(jiàn)，國(guó)家選擇若干有重大需求且條件具備的專(zhuān)科啟動(dòng)試點(diǎn)，力爭(zhēng)到2020年在全國(guó)范圍初步建立專(zhuān)科醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)制度。

業(yè)內(nèi)的共識(shí)是，對(duì)前來(lái)就醫(yī)的患者，應(yīng)審慎地使用生長(zhǎng)激素?！叭绻墓趋恳呀?jīng)閉合了，給他開(kāi)生長(zhǎng)激素，這就等于前面有一堵墻，還在拼命地踩油門(mén)，這不是車(chē)毀人亡嗎？”伍學(xué)焱說(shuō)。

《矮小癥臨床路徑（2019年版）》亦劃出了一條紅線(xiàn)：生長(zhǎng)激素禁用于骨骺閉合的患者、有腫瘤進(jìn)展癥狀的患者。《矮小癥臨床路徑（2019年版）》適用于診斷為身材矮小癥的患者，即身高處于同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)第3百分位數(shù)以下，或低于2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者。

骨骺是判斷生長(zhǎng)情況的一個(gè)指標(biāo)。醫(yī)學(xué)上可以通過(guò)測(cè)骨齡來(lái)判斷骨骺是否閉合。

雙重監(jiān)管

重組人生長(zhǎng)激素獲批后，國(guó)際上出現(xiàn)了各類(lèi)監(jiān)控生長(zhǎng)激素療效和安全性的數(shù)據(jù)庫(kù)，比如美國(guó)國(guó)家生長(zhǎng)協(xié)作研究（NCGS）數(shù)據(jù)庫(kù)、輝瑞國(guó)際生長(zhǎng)（KIGS）數(shù)據(jù)庫(kù)、澳大利亞和新西蘭生長(zhǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（Ozgrow）。

這些數(shù)據(jù)庫(kù)成為國(guó)內(nèi)外研究的重要資料來(lái)源。2011年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科一位從醫(yī)逾20年的教授在《中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)》發(fā)表論文。該篇論文依據(jù)對(duì)國(guó)際多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的分析，探討了生長(zhǎng)激素在治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥和特發(fā)性矮小中的不良反應(yīng)。

研究結(jié)果顯示，生長(zhǎng)激素的安全性總體較好，主要不良反應(yīng)為水鈉潴留、良性顱內(nèi)高壓、脊柱側(cè)凸、股骨頭滑脫、胰島素敏感性下降、繼發(fā)腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性升高等，但總體發(fā)生率較低。

羅小平表示，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組（CSPEM）也于2017年建立了CSPEM生長(zhǎng)發(fā)育研究數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)國(guó)內(nèi)使用生長(zhǎng)激素的病例進(jìn)行監(jiān)測(cè)，數(shù)據(jù)庫(kù)主要用于學(xué)術(shù)研究及交流。2014年國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效針劑上市后，學(xué)組對(duì)超過(guò)3000個(gè)病例進(jìn)行了4期臨床試驗(yàn)以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，記錄包括診療過(guò)程、不良事件等數(shù)據(jù)，至今仍在進(jìn)行。這是國(guó)際上對(duì)長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素治療最長(zhǎng)期及最大樣本量的臨床隨訪(fǎng)觀察。

此外，中國(guó)從1999年起實(shí)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。最新的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》指出，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)和醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)必須指定專(zhuān)（兼）職人員負(fù)責(zé)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作，每季度報(bào)告一次。

其中，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心承辦全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)技術(shù)工作，包括收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)全國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告資料等。截至2021年7月底，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心官網(wǎng)公布的77期“藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)”中，暫未涉及生長(zhǎng)激素。

目前，由于其特殊性，生長(zhǎng)激素受到雙重監(jiān)管。作為處方藥，必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師處方購(gòu)買(mǎi)使用。此外，生長(zhǎng)激素屬于肽類(lèi)激素，是興奮劑目錄中所列物質(zhì)之一。

根據(jù)《反興奮劑條例》，蛋白同化制劑、肽類(lèi)激素的生產(chǎn)企業(yè)只能向醫(yī)療機(jī)構(gòu)、符合該條例第九條規(guī)定的藥品批發(fā)企業(yè)和其他同類(lèi)生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)蛋白同化制劑、肽類(lèi)激素。此外，根據(jù)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》，肽類(lèi)激素屬于國(guó)家有專(zhuān)門(mén)管理要求的藥品，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行國(guó)家有關(guān)規(guī)定。

長(zhǎng)春高新在2021年5月接受投資者調(diào)研時(shí)表示，目前公司生長(zhǎng)激素大概30%以下在公立醫(yī)院銷(xiāo)售，70%以上在其他合作醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷(xiāo)售，并預(yù)計(jì)未來(lái)在民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷(xiāo)售占比會(huì)進(jìn)一步提升。

8月10日，長(zhǎng)春高新董事會(huì)辦公室向南方周末記者表示，上述差距的產(chǎn)生主要為患者在大型公立醫(yī)院檢查診斷確診后，到民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)具處方、取藥。

長(zhǎng)春高新進(jìn)一步解釋稱(chēng)，因大型公立醫(yī)院受到“藥占比”等考核指標(biāo)的限制，對(duì)于生長(zhǎng)激素等價(jià)格相對(duì)較高的產(chǎn)品，大型公立醫(yī)院每次開(kāi)藥量通常較少，無(wú)法滿(mǎn)足患者的用藥需求。此外，許多公立醫(yī)院受藥品招標(biāo)采購(gòu)等政策的影響，僅可提供生長(zhǎng)激素的部分劑型、規(guī)格藥品，而民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在采購(gòu)方面受到的政策限制相對(duì)較少，能為患者提供劑型、規(guī)格更為齊全的藥品。

長(zhǎng)春高新強(qiáng)調(diào)，除了符合法律法規(guī)的要求，金賽藥業(yè)對(duì)民營(yíng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的資質(zhì)要求為其《醫(yī)療機(jī)構(gòu)營(yíng)業(yè)許可證》上的“診療科目”項(xiàng)需載明相應(yīng)的科目。

但醫(yī)療機(jī)構(gòu)中仍出現(xiàn)過(guò)違規(guī)使用生長(zhǎng)激素的問(wèn)題。

2014年，據(jù)多家長(zhǎng)沙媒體報(bào)道，長(zhǎng)沙雨花區(qū)侯家塘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心存在亂開(kāi)生長(zhǎng)激素處方的現(xiàn)象。此后，原長(zhǎng)沙市衛(wèi)生局通報(bào)稱(chēng)，涉事社區(qū)服務(wù)中心因不具備采購(gòu)和使用兒童生長(zhǎng)激素的服務(wù)功能和執(zhí)業(yè)范圍，已責(zé)令其停止采購(gòu)和使用。

百億市場(chǎng)里的玩家

根據(jù)西部證券的研報(bào)，2019年中國(guó)生長(zhǎng)激素市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到60億元，預(yù)計(jì)到2024年有望超過(guò)150億元。金賽藥業(yè)在國(guó)內(nèi)生長(zhǎng)激素市場(chǎng)中占比超七成，是市場(chǎng)占有率第一的公司。

不過(guò)，金賽藥業(yè)并不是國(guó)內(nèi)最早涉足生長(zhǎng)激素市場(chǎng)的廠(chǎng)家。

經(jīng)濟(jì)學(xué)家厲以寧主編的《中國(guó)股票上市公司(1990-1993)》一書(shū)介紹，1992年，珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)恒通置業(yè)股份有限公司（下稱(chēng)“恒通置業(yè)”）和中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所簽訂了技術(shù)轉(zhuǎn)讓和長(zhǎng)期合作的合約，并成立了珠海恒通生物工程制藥公司（下稱(chēng)“恒通生物”），恒通置業(yè)持股100%。

這個(gè)時(shí)期，國(guó)內(nèi)還誕生了安科生物和上海聯(lián)合賽爾兩家生產(chǎn)生長(zhǎng)激素的公司。

合作8年后，恒通生物卻與上海細(xì)胞所打起官司。一份出自上海市高級(jí)人民法院的二審民事判決書(shū)顯示，根據(jù)合同約定，上海細(xì)胞所向恒通生物轉(zhuǎn)讓的“人生長(zhǎng)素”技術(shù)僅供后者使用，但恒通生物于1988年9月和上海海濟(jì)醫(yī)藥生物工程有限公司（下稱(chēng)“上海海濟(jì)”）簽訂合同，對(duì)上述技術(shù)進(jìn)行了擴(kuò)散、轉(zhuǎn)讓和泄密。

最終，上海細(xì)胞所與恒通生物、上海海濟(jì)達(dá)成和解。2000年，上海細(xì)胞所將有關(guān)“人生長(zhǎng)素”技術(shù)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)使用權(quán)轉(zhuǎn)予上海海濟(jì)。

天眼查顯示，目前恒通生物和上海海濟(jì)已經(jīng)注銷(xiāo)。不過(guò)，上海海濟(jì)的法定代表人王元林在2004年南下廣東省中山市，成立了中山海濟(jì)醫(yī)藥生物工程股份有限公司。2015年，該公司被北大未名集團(tuán)并購(gòu)，現(xiàn)為中山未名海濟(jì)生物醫(yī)藥有限公司（下稱(chēng)“未名海濟(jì)”），王元林也于2014年退出公司。未名海濟(jì)在接受南方日?qǐng)?bào)記者采訪(fǎng)時(shí)透露，公司市場(chǎng)占有率為4%，在國(guó)產(chǎn)品牌中排第三，2018年銷(xiāo)售額已破億元。

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