李丹丹，莊 微，宮劍濱

0 引 言

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)患者主要由于心房率過(guò)快，致使心房失去收縮力，血液瘀滯，易形成附壁血栓，若血栓脫落，可引起體循環(huán)動(dòng)脈栓塞，研究顯示90%房顫血栓栓塞于腦部[1]，導(dǎo)致缺血性腦卒中(ischemic stroke, IS)發(fā)生。因此，AF患者的關(guān)鍵在于預(yù)防體循環(huán)栓塞的發(fā)生[2]。根據(jù)病因，AF可分為非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-valvular atrial fibrillation, NVAF)與瓣膜性心房顫動(dòng)(valvular atrial fibrillation, VAF)。目前臨床常用的口服抗凝藥(oral anticoagulants, OAC)為華法林及新型口服抗凝藥(new oral anticoagulants, NOAC)[3]。GAFIELD-AF研究中國(guó)亞組分析[4]顯示，隨著NOAC于我國(guó)上市，抗凝率呈逐漸增加趨勢(shì)；但我國(guó)NVAF患者抗凝率僅為26.4%。我國(guó)AF患者抗凝治療明顯不足，血栓栓塞不良事件發(fā)生率較高，AF在中國(guó)人群中的疾病負(fù)擔(dān)已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。NOAC的上市與普及雖然提高了我國(guó)NVAF患者抗凝率，仍缺乏NOAC之間點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，NOAC種類及其劑量的選擇，仍是臨床醫(yī)生及NVAF患者正面臨的問(wèn)題。本研究主要觀察本中心NVAF患者的抗凝情況，評(píng)估患者的栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)，比較華法林與NOAC抗凝、達(dá)比加群酯與利伐沙班抗凝治療的有效性及安全性，并為NVAF患者選擇合適的抗凝藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2016年1月至2020年1月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的457例NVAF患者的臨床資料。其中，男259例(56.7%)，女198例(43.3%)；年齡33～91歲，平均年齡(68.7±11.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②符合2018年我國(guó)AF指南規(guī)定的NVAF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，至少提供1份明確診斷AF的心電圖。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械/生物瓣膜置換或修復(fù)；②由于甲狀腺功能亢進(jìn)癥和(或)其他可逆性因素造成的AF；③有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤病史；④原發(fā)性血小板減少癥、不明原因血小板減低；⑤近3個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重外傷、重大手術(shù)病史；⑥失訪患者。

1.2 資料收集收集納入本研究的NVAF患者的一般情況和臨床資料，包括患者的年齡、性別；合并基礎(chǔ)疾病，即高血壓病、冠心病(coronary artery disease, CAD)、心力衰竭；合并其他疾病，即2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、陳舊性IS/短暫性腦出血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)、腎功能不全，以及出院后抗凝藥物使用情況等。隨訪通過(guò)以下兩種形式：①本中心住院病歷系統(tǒng)調(diào)取患者再次住院信息；②從住院病歷系統(tǒng)調(diào)取患者聯(lián)系方式，電話隨訪。

1.3 血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分別采用 CHA2DS2-VASc評(píng)分[6]、HAS-BLED評(píng)分[6]評(píng)估發(fā)生血栓栓塞、出血風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)我國(guó)2018房顫指南[5]建議，CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分的男性或≥3分的女性NVAF患者為血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高危者，建議抗凝治療；評(píng)分為1分的男性或2分的女性為血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)中危者，傾向抗凝治療；評(píng)分為0分的男性或0～1分的女性為血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)低危者，不需抗凝治療。HAS-BLED評(píng)分<3患者為低出血風(fēng)險(xiǎn)者；評(píng)分≥3分組為高出血風(fēng)險(xiǎn)者，但不是OAC抗凝治療的絕對(duì)禁忌證。

1.4 分組根據(jù)患者治療方案分為抗凝組349例(76.4%)和未抗凝組108例(23.6%)。抗凝組又分為華法林亞組72例(15.8%)、達(dá)比加群酯亞組166例(36.3%)、利伐沙班亞組111例(24.3%)；其中達(dá)比加群酯亞組與利伐沙班亞組合稱為NOAC組。

1.5 不良事件定義血栓栓塞事件，如IS/TIA、其他部位的血栓栓塞；出血事件，包括致死性出血、非致死性出血(如消化道出血、牙齦出血、鼻衄、皮下出血等)。隨訪時(shí)間為出院后1年內(nèi)。

2 結(jié) 果

2.1 NVAF患者的臨床特征在本研究納入的457例NVAF 患者中，男性患者259例，占比56.7%；年齡≥75歲的NVAF患者158例(34.6%)，<65歲患者141例(30.9%)。患者合并基礎(chǔ)疾?。篊AD 125例(27.4%)，高血壓病255例(55.8%)，心力衰竭71例(15.5%)；合并其他疾?。篢2DM 89例(19.5%)，陳舊性IS/TIA 116例(25.4%)，腎功能不全18例(3.9%)。將該457例NVAF患者分為抗凝組與未抗凝組，2組在年齡、性別、合并基礎(chǔ)病、合并其他疾病、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分基本臨床資料之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 抗凝治療質(zhì)量評(píng)估

2.2.1 不同CHA2DS2-VASc評(píng)分患者治療方案比較接受抗凝治療者349例(76.4%)，其中CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2者254例(72.8%)；未抗凝治療者108例(23.6%)，其中CHA2DS2-VASc評(píng)分<2者27例(25.0%)，見(jiàn)表1。根據(jù)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分組，低危者63例(13.8%)，其中接受抗凝治療者46例(73.0%)；中危92例(20.1%)，其中接受抗凝治療者73例(79.3%)；高危302例(66.1%)，其中接受抗凝治療者230例(76.2%)。將接受抗凝治療細(xì)分為華法林亞組、達(dá)比加群酯亞組、利伐沙班亞組，可得血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層及不同抗凝治療方案分布。進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)，本中心NVAF患者以血栓栓塞中高危者394例(86.2%)為主；該類患者選擇達(dá)比加群酯抗凝有140例(46.2%)，其次是利伐沙班101例(33.3%)，選擇華法林62例(20.5%)。見(jiàn)圖1。

表1 NVAF患者的基本臨床特征比較[n=457,n(%)]

圖1 血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)分層及抗凝治療比較

2.2.2 不同HAS-BLED評(píng)分患者治療方案比較低出血風(fēng)險(xiǎn)者354例(77.5%)，其中接受抗凝治療者274例(77.4%)；高出血風(fēng)險(xiǎn)者103例(22.5%)，未抗凝患者28例(27.2%)。將接受抗凝治療細(xì)分為華法林亞組、達(dá)比加群酯亞組、利伐沙班亞組，可得不同出血風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者及其治療方案。進(jìn)一步深入分析發(fā)現(xiàn)，本中心NVAF患者以低出血風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者居多，其中選擇華法林、達(dá)比加群酯、利伐沙班抗凝患者分別占比15.8%、39.0%、22.6%，即選擇達(dá)比加群酯抗凝患者略多。見(jiàn)圖2。

圖2 不同出血風(fēng)險(xiǎn)抗凝治療方案比較

2.3 NVAF患者接受不同治療后血栓栓塞、出血發(fā)生情況通過(guò)隨訪，共發(fā)生栓塞事件54例(11.8%)、出血事件19例(4.2%)。其中，在栓塞事件發(fā)生方面，抗凝組明顯低于未抗凝組(P<0.01)，且華法林亞組、達(dá)比加群酯亞組、利伐沙班亞組明顯低于未抗凝組(P<0.01)；華法林亞組與NOAC組相當(dāng)(P>0.05)；達(dá)比加群酯亞組較利伐沙班亞組低(P<0.05)。在出血事件發(fā)生方面，抗凝組高于未抗凝組(P<0.01)，其中華法林亞組明顯高于未抗凝組(P<0.01)，達(dá)比加群酯亞組、利伐沙班亞組與未抗凝組相當(dāng)(P<0.01)。華法林亞組高于NOAC組(P<0.05)；達(dá)比加群酯亞組與利伐沙班亞組相當(dāng)(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 NVAF患者不同治療后發(fā)生血栓及出血情況的比較[n(%)]

3 討 論

AF是臨床最常見(jiàn)的心律失常之一，可引起IS等栓塞并發(fā)癥，其抗凝治療至關(guān)重要。然而，我國(guó)中高危血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)NVAF患者的抗凝率不足，栓塞事件發(fā)生率較高，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[1, 4]。AF患者多合并腎功能不全、T2DM、陳舊性腦梗等其他疾病，高齡也是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，選擇合適的OAC對(duì)于NVAF患者亦至關(guān)重要。指南推薦NOAC及華法林為NVAF患者的一線抗凝治療藥物(Ⅰ a)[7]。近50年來(lái)，華法林的抗凝有效性被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究廣泛認(rèn)可[8]，其售價(jià)低廉亦是其優(yōu)勢(shì)；卻易受食物藥物影響[9]，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能及INR以調(diào)整劑量，可導(dǎo)致患者依從性下降[10-11]。NOAC包括達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班，其療效通過(guò)四項(xiàng)大型前瞻性研究得到證實(shí)[12-15]，NOAC尚有起效時(shí)間快、半衰期短、不易受食物與藥物影響等優(yōu)點(diǎn)；達(dá)比加群酯、利伐沙班兩類于我國(guó)上市并已入醫(yī)保用藥范圍內(nèi)，減輕了NOAC價(jià)格貴的影響[16]。但NOAC之間尚缺乏大型前瞻性研究[17]，指南尚未給出明確建議的NOAC種類及劑量。由于歐美人群與亞洲人群的個(gè)體差異，有關(guān)亞洲人群OAC的臨床應(yīng)用資料并沒(méi)有歐美國(guó)家完備。

本回顧性研究分析近4年于本中心住院的NVAF患者在出院后接受OAC治療，并對(duì)其用藥1年內(nèi)發(fā)生血栓栓塞、出血等事件的情況分析，可為我國(guó)抗凝情況匯總分析提供參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，中高危NVAF患者抗凝率達(dá)76.9%，在OAC選擇方面，選擇NOAC抗凝的患者較華法林多；結(jié)合不良事件發(fā)生率比較，顯示NOAC在預(yù)防血栓栓塞方面不劣于華法林，但在出血事件發(fā)生率方面，NOAC較華法林少，安全性較高。本研究還將我國(guó)常用的2種NOAC進(jìn)行對(duì)比，即針對(duì)NVAF患者抗凝治療，達(dá)比加群酯預(yù)防血栓栓塞事件發(fā)生優(yōu)于利伐沙班，但兩者出血事件發(fā)生之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即安全性相當(dāng)。

近年來(lái)左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure, LAAC)預(yù)防血栓栓塞事件開(kāi)展較多，但由于左心耳尚有分泌及收縮等功能、手術(shù)亦有致死性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[18]，指南建議行LAAC前應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，即該術(shù)式適用于不能耐受長(zhǎng)期規(guī)范OAC抗凝治療、長(zhǎng)期規(guī)范OAC治療后仍發(fā)生血栓栓塞事件的患者(Ⅱ b, B-NR)[7, 19]。目前，射頻導(dǎo)管消融術(shù)(radio-frequency catheter ablation, RFCA)已是癥狀明顯的陣發(fā)性AF患者一線治療措施[20]，其中，心臟自主神經(jīng)及其重構(gòu)區(qū)參與也是AF的發(fā)病機(jī)制之一，這為RFCA根治AF提供理論基礎(chǔ)[21]。AF發(fā)生機(jī)制的研究仍在繼續(xù)，尤其針對(duì)持續(xù)性AF何種功率和時(shí)間設(shè)置才是最優(yōu)的消融模式仍需探討[22-23]。值得一提的是，目前我國(guó)多中心陸續(xù)開(kāi)展RFCA聯(lián)合LAAC一站式手術(shù)，以改善AF患者癥狀同時(shí)減少血栓栓塞/出血事件發(fā)生為目的，其成果值得期待[24]。

本研究存在局限性：納入本研究的AF患者均為我院心內(nèi)科住院治療的患者，尚缺乏門(mén)/急診隨訪的患者信息；且研究樣本來(lái)源于同一中心，可能存在數(shù)據(jù)資料偏倚，研究結(jié)果可能存在一定的偏差；本研究多為持續(xù)性AF患者，極少數(shù)患者接受RFCA治療，遂未單獨(dú)分析陣發(fā)性AF、RFCA等數(shù)據(jù)的比較。

綜上所述，NVAF患者的抗凝治療尤為重要，OAC的選擇應(yīng)綜合多方面因素，華法林與NOAC在臨床應(yīng)用中各有優(yōu)缺點(diǎn)。NOAC抗凝治療與華法林抗凝治療預(yù)防血栓栓塞效果相當(dāng)，但較華法林安全。達(dá)比加群酯在預(yù)防血栓栓塞事件方面優(yōu)于利伐沙班，不排除與研究中利伐沙班普遍劑量偏小有關(guān)，兩者安全性相當(dāng)。臨床醫(yī)師應(yīng)注重AF患者的個(gè)體化用藥，考慮抗凝藥物的有效性及安全性、患者對(duì)藥物的個(gè)體敏感性、經(jīng)濟(jì)效益等多種因素，以制定合適的抗凝方案。此外，NVAF患者的非藥物治療仍待繼續(xù)優(yōu)化及研究。