韓永梅，衛(wèi)愛武，肖惠冬子

河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046

抗磷脂綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)以體內(nèi)產(chǎn)生大量抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，aPLs)為特征[1]。其中產(chǎn)科 APS 可造成胎盤血栓、胎盤功能不全，導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)及胎兒宮內(nèi)窘迫等病理妊娠[2-3]。而僅符合 APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)者稱為產(chǎn)科非典型APS[4-5]，是導(dǎo)致 RSA的主要原因，如治療不當(dāng)則導(dǎo)致反復(fù)妊娠丟失、子宮內(nèi)膜損傷、不孕不育等并發(fā)癥，對(duì)女性身心危害較大。臨床多采用低分子肝素、小劑量阿司匹林治療[6-7]，但療效欠佳；聯(lián)合羥氯喹治療存在眼底藥物沉著等不良反應(yīng)[2，8]。目前，中醫(yī)藥治療產(chǎn)科非典型 APS為研究熱點(diǎn)。本研究采用全國名老中醫(yī)王自平教授經(jīng)驗(yàn)方——補(bǔ)腎活血方治療產(chǎn)科非典型APS療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年11月至2020年10月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的產(chǎn)科非典型APS腎虛血瘀證患者60例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各30例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：2009HL-053-03)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：兩次及兩次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失。符合產(chǎn)科非典型APS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：具有APS中的臨床表現(xiàn)與不典型的實(shí)驗(yàn)室檢查；連續(xù)兩次不明原因流產(chǎn)與APS中的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。兩項(xiàng)具備1項(xiàng)即可診斷。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)腎虛血瘀證診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[10]。主癥：屢孕屢墮連續(xù)兩次及兩次以上，輕微腹墜不適，腰酸痛。次癥：①兩膝酸軟；②面色晦暗；③頭暈耳鳴；④夜尿頻數(shù)；⑤性欲減退；⑥既往月經(jīng)量少、色暗；⑦舌淡苔白或舌質(zhì)紫暗，舌邊有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈沉細(xì)滑或澀或尺脈弱。符合主癥及次癥中⑦，同時(shí)符合①-⑥中一項(xiàng)可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～42歲；③入組前30 d未使用抗凝藥及中藥制劑治療；④患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn)①夫婦雙方或一方染色體異常者；②生殖道解剖異常者；③生殖道感染者；④因外傷致自然流產(chǎn)者；⑤患有其他自身免疫性疾病者；⑥合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：依從性差、失訪、資料不全、未按照研究方案治療患者。

1.5 治療方法對(duì)照組妊娠后給予達(dá)肝素鈉注射液(輝瑞比利時(shí)公司，國藥準(zhǔn)字：J20140024)5 000 U皮下注射，1次·d-1。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎活血方，藥物組成：菟絲子30 g，桑寄生15 g，續(xù)斷15 g，阿膠15 g，當(dāng)歸10 g，川芎6 g，黨參20 g，白術(shù)15 g，白芍30 g，炙甘草6 g。以上中藥顆粒劑均由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥房提供。早晚兩次溫水沖服。兩組均宮內(nèi)孕5周至12周用藥。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效觀察兩組患者妊娠結(jié)局。

1.6.2 中醫(yī)證候評(píng)分治療前后患者兩膝酸軟、面色晦暗、頭暈耳鳴、夜尿頻數(shù)、腹痛腰酸評(píng)分比較。無癥狀0分，輕度1分，中度2分，重度3分，分別計(jì)算每項(xiàng)總分。

1.6.3 抗磷脂抗體及血栓彈力圖采用標(biāo)準(zhǔn)化的ELISA法檢測(cè)血清抗心磷脂抗體(antiphospholipid antibody，ACA)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體(anti-β2-glycoprotein-Ⅰ antibody，β2GPⅠ)。試劑盒由Sigma公司生產(chǎn)。采用CA-500型全自動(dòng)血凝儀(日本Sysmex公司)檢測(cè)狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)。采用ATEG-16型全自動(dòng)血栓彈力圖分析儀(常熟常江生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)血栓彈力圖中凝血因子(blood coagulation factor，BCF)及血小板功能(platelet function，MA)[11]。

1.6.4 不良反應(yīng)記錄研究期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者妊娠結(jié)局比較觀察組成功分娩28例、自然流產(chǎn)2例，對(duì)照組成功分娩22例、自然流產(chǎn)8例。觀察組流產(chǎn)率低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組活產(chǎn)率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較 例

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較與治療前比較，觀察組治療后中醫(yī)證候(腰膝酸軟、頭暈耳鳴、夜尿頻數(shù)、下腹刺痛、面色晦暗)評(píng)分明顯降低(P<0.01)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組中醫(yī)證候評(píng)分明顯降低(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較與治療前比較，兩組治療后抗心磷脂抗體(ACA-IgA、ACA-IgG) 明顯降低(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組抗心磷脂抗體(ACA-IgA、ACA-IgG)明顯降低(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較

表4 兩組患者治療前后抗心磷脂抗體水平比較

組別n時(shí)間ACA-IgAACA-IgGACA-IgM對(duì)照組30治療前7.21±1.926.59±1.736.51±1.7330治療后6.48±2.01△6.43±1.69△6.23±1.95觀察組30治療前6.55±1.886.39±1.596.65±2.1830治療后5.38±2.10△?5.44±1.48△?5.90±1.80

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后β2GPⅠ水平比較與治療前比較，觀察組治療后β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明顯降低(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM明顯降低(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后抗β2-糖蛋白1抗體水平比較

表5 兩組患者治療前后抗β2-糖蛋白1抗體水平比較

組別n時(shí)間β2GPⅠ-IgAβ2GPⅠ-IgM對(duì)照組30治療前6.92±1.706.65±1.8530治療后6.54±1.70△6.43±1.82△觀察組30治療前6.70±1.466.99±2.8530治療后5.54±2.70△?5.36±1.74△?

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.5 兩組患者治療前后狼瘡抗凝物水平比較與治療前比較，兩組治療后狼瘡抗凝物歸一化率(TR)、狼瘡抗凝物篩選比率(dRVVTS)明顯降低(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組TR、dRVVTS 降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后狼瘡抗凝物確認(rèn)率(dRVVTC)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后狼瘡抗凝物水平比較

2.6 兩組患者治療前后血栓彈力圖比較與治療前比較，兩組治療后血栓彈力圖中凝血因子(R)明顯升高(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，觀察組血栓彈力圖中血小板功能(MA)升高(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血栓彈力圖比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)比較對(duì)照組患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)2例(1例肝功能輕度異常，1例陰道出血)，發(fā)生率為 6.7%；觀察組患者治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)2例(1例肝功能輕度異常，1例皮疹)，發(fā)生率為6.7%。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

15%～26%RSA患者與aPLs陽性密切相關(guān)[12]。aPLs通過促進(jìn)胎盤微血栓形成，減少胎盤血供[13]；促使滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡[14]；激活補(bǔ)體系統(tǒng)，破壞胎盤結(jié)構(gòu)[15]；誘導(dǎo)炎性細(xì)胞因子[16]等途徑導(dǎo)致病理妊娠發(fā)生。低分子肝素具有抑制凝血因子活性、減少滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡、抑制補(bǔ)體激活等作用[17]，是目前治療抗磷脂綜合征的首選藥物，但單獨(dú)應(yīng)用療效欠佳，聯(lián)合中藥應(yīng)用可提高療效。

產(chǎn)科非典型APS 屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇。沖任之本在腎，胞絡(luò)系于腎。腎氣盛，任通沖盛，血海滿盈，才能維持正常妊娠。若先天稟賦不足或后天房勞多產(chǎn)，腎精匱乏、腎氣虧虛導(dǎo)致沖任損傷，胎元不固，胎失所養(yǎng)而反復(fù)發(fā)生妊娠丟失[18]。胞宮乃奇恒之腑，藏瀉有度，若藏瀉失職則“瘀血不去，新血不生”。瘀血阻滯沖任，陰血不能下注胞宮養(yǎng)胎，故而胎元隕墮或生長遲滯，導(dǎo)致滑胎?；谝陨侠碚摚グl(fā)病機(jī)制是腎虛為本，血瘀為標(biāo)，腎虛血瘀是核心環(huán)節(jié)。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》曰：“男女生育，皆賴腎臟作強(qiáng)，腎旺自能蔭胎也?！薄督饏T要略·婦人妊娠病脈證并治》曰：“婦人妊娠，宜常服當(dāng)歸散主之。”為補(bǔ)腎活血安胎法提供理論依據(jù)。本文采用全國名老中醫(yī)王自平教授補(bǔ)腎活血經(jīng)驗(yàn)方聯(lián)合低分子肝素治療產(chǎn)科非典型APS，方中菟絲子補(bǔ)腎益精、固攝沖任；桑寄生、續(xù)斷補(bǔ)益肝腎；阿膠滋養(yǎng)陰血安胎，以上共為君藥。當(dāng)歸養(yǎng)血活血；川芎活血祛瘀、行氣活血共為臣藥。黨參、白術(shù)健脾益氣，可推動(dòng)血行，助當(dāng)歸、川芎祛瘀，共為佐藥。白芍緩急止痛，甘草調(diào)和諸藥，共為使藥[19]。全方共奏補(bǔ)腎活血、養(yǎng)血安胎之效。

aPLs滴度與流產(chǎn)率、妊娠活產(chǎn)率密切相關(guān)，隨孕周增加呈逐漸上升趨勢(shì)[20]。盡管產(chǎn)科非典型APS患者抗磷脂抗體滴度相對(duì)較低[21]，但其臨床發(fā)生率顯著高于產(chǎn)科典型APS，是導(dǎo)致RSA 的主要病因。本研究結(jié)果顯示，觀察組活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，流產(chǎn)率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。中醫(yī)證候評(píng)分改善明顯高于對(duì)照組(P<0.001)。妊娠12周ACA-IgA、ACA-IgG、β2GPⅠ-IgA、β2GPⅠ-IgM、TR、dRVVTS 明顯降低(P<0.05)。提示補(bǔ)腎活血方可能通過降低抗磷脂抗體滴度，調(diào)控自身免疫抗體，降低抗磷脂抗體對(duì)滋養(yǎng)層的遷移、侵襲及胎盤血液循環(huán)等方面的不良影響，降低病理妊娠發(fā)生率[22]，從而發(fā)揮安胎作用。此外，抗磷脂陽性激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等，促使凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，造成病理妊娠[23]。血栓彈力圖是評(píng)估凝血和纖溶動(dòng)態(tài)過程、血小板聚集等功能的重要指標(biāo)。RSA 次數(shù)與血栓彈力圖中MA、R等指標(biāo)關(guān)系密切[24]。本研究顯示，治療后觀察組R升高，顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示補(bǔ)腎活血方可能通過調(diào)節(jié)凝血因子功能降低流產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率。

綜上所述，補(bǔ)腎活血方聯(lián)合低分子肝素可明顯提高產(chǎn)科非典型APS腎虛血瘀證患者的臨床療效，降低中醫(yī)證候評(píng)分、抗磷脂抗體水平，改善高凝狀態(tài)。