陸效笑 王來栓 吳冰冰 楊 琳 汪吉梅

1 病例資料

女，25日齡，因“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染21 d，TSH升高1 d”就診復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)，以“新生兒高膽紅素血癥，先天性甲狀腺功能減退癥(CH)”住院。

患兒系G5P2，孕40+2周于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院順產(chǎn)娩出，否認(rèn)窒息搶救史，出生體重3 100 g 。生后3 d無明顯誘因下出現(xiàn)皮膚黃染，逐漸累及全身。入院前1 d新生兒篩查結(jié)果提示TSH升高(224 mU·L-1，參考范圍<10 mU·L-1)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血清TSH>150 mU·L-1，遂至我院就診，門診測經(jīng)皮膽紅素297.5～357.4 μmol·L-1。

患兒父母體健。先證者哥哥7歲，體健。父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)家族遺傳病史。

足月兒貌，神志清，反應(yīng)可，全身皮膚中重度黃染，前囟平軟，鞏膜黃染，兩肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音；心率140次/min，律齊，心音有力，未聞及雜音；腹平軟，肝脾肋下未及；神經(jīng)系統(tǒng)未見異常；外生殖器未見畸形；CRT<2 s。

入院后查血、尿、糞常規(guī)未見異常；血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)未見細(xì)菌生長；TORCH系列未見異常；血清甲狀腺功能FT3 3.28 pmol·L-1, FT4 0 pmol·L-1，TSH 100 mU·L-1, TT3 1.28 nmol·L-1，TT4 9.16 nmol·L-1；血總膽紅素298.4 μmol·L-1，直接膽紅素11.1 μmol·L-1。頭顱MR平掃和腹部B超均未見異常。甲狀腺B超示雙側(cè)甲狀腺腫大，血供豐富。

入院后予藍(lán)光退黃治療；結(jié)合血清甲狀腺功能及甲狀腺B超，內(nèi)分泌科會診后予口服左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1；皮膚黃染明顯好轉(zhuǎn)，出院門診隨訪。

根據(jù)患兒病史及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，臨床診斷CH，為進(jìn)一步明確病因，經(jīng)患兒父母同意后提取患兒DNA樣本進(jìn)行基因檢測，提示患兒攜帶DUOXA2基因c.738C>G(p.Y246X)[1]及c.341G>C(p.G114A)[2]兩個雜合變異位點(diǎn)，均為文獻(xiàn)報道過的致病變異位點(diǎn)。先證者父母及哥哥拒絕行基因檢測。

隨訪至3歲8個月，1歲內(nèi)每1～2月復(fù)查甲狀腺功能，1歲后3～6月復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)甲狀腺功能水平共調(diào)整左甲狀腺素鈉片劑量4次，因監(jiān)測甲狀腺功能水平時有波動，未嘗試停藥。目前口服左甲狀腺素鈉片25 μg·d-1，生長發(fā)育身高P50～P75，體重P75～P95及智力水平與同齡兒童相仿。先證者哥哥8歲時因“發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫大1 d”于我院內(nèi)分泌科住院治療，住院期間查甲狀腺功能正常，甲狀腺B超示雙側(cè)甲狀腺腫大，未予治療；10歲時隨訪甲狀腺B超：雙側(cè)甲狀腺仍腫大，查甲狀腺功能示CH，予口服左甲狀腺素鈉片25 μg·d-1治療，后加量至50 μg·d-1。

2 文獻(xiàn)檢索和復(fù)習(xí)

以”DUOXA2基因”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索；以“DUOXA2gene”or “dual oxidase maturation factor 2”為關(guān)鍵詞檢索PubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫。檢索時間均為建庫至2020年8月16日，排除指南、傳統(tǒng)綜述和動物實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)，檢索到14篇文獻(xiàn)40例DUOXA2基因變異相關(guān)CH病例(中文9例，英文31例)，其中19例有隨訪記錄。

結(jié)合有隨訪記錄的19例及本文報告的1例患兒進(jìn)行表型-基因型關(guān)聯(lián)性分析，表1顯示，男7例，女13例；中國13例，日本3例，韓國3例，德國1例；起病年齡胎兒期至學(xué)齡期，新生兒期起病17例。接受治療的年齡在13 d至2個月。新生兒篩查示18例TSH升高，1例正常，1例結(jié)果未知；確診時甲狀腺B超(17例)示14例甲狀腺腫大，3例甲狀腺大小正常；2～15歲時再次評估時甲狀腺B超(8例)示6例甲狀腺腫大，2例甲狀腺大小正常；19例接受左甲狀腺素鈉片治療，其中15例治療2～3年試停藥(其中9例停藥后1月至2年重新治療)，4例未嘗試停藥，1例未治療；13例診斷永久性CH(PCH)，6例診斷暫時性CH(TCH)，1例僅表現(xiàn)甲狀腺腫大；10例生長發(fā)育在同齡兒正常范圍，10例未知。

20例患兒中，9例純合致病變異，其中5例p.Y246X，3例p.Y138X，1例p.C189R；4例復(fù)合雜合致病變異，其中2例為p.Y246X/p.Y138X；7例為單基因雜合致病變異，其中3例 p.Y246X、2例p.Y138X、1例p.G79R、1例p.I26M。

表2顯示，DUOXA2基因雙位點(diǎn)變異與單位點(diǎn)變異的患兒在新生兒篩查時TSH水平、確診時血清TSH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 DUOXA2基因雙位點(diǎn)及單位點(diǎn)變異臨床表型比較[n(%)]

3 討論

CH是由于胎兒期在各種因素影響下導(dǎo)致下丘腦-垂體-甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能代謝過程出現(xiàn)異常，從而使患兒血循環(huán)中甲狀腺激素水平下降，是導(dǎo)致嬰幼兒智力低下的最常見的可預(yù)防、可治療的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病之一[3]。我國發(fā)生率為1/2 050，國外發(fā)生率1/4 000～1/2 000，存在明顯的種族和地域差異[4]。CH按病變部位可分為原發(fā)性和繼發(fā)性；按疾病轉(zhuǎn)歸可分為永久性和暫時性。原發(fā)性CH是由于甲狀腺本身疾病所致，其中甲狀腺發(fā)育異常占80%～85%，常與NKX2-1、NKX2-5、FOXE1、PAX8、TSHR和HHEX等基因突變有關(guān)；甲狀腺激素合成障礙占10%～15%，常與TPO、TG、SLC5A5、SLC16A2、SLC26A4、IYD、DUOX2和DUOXA2等基因突變有關(guān)[5]。

人類DUOXA2基因定位于染色體15q21.1，長約1.5 kb，含有6個外顯子，編碼320個氨基酸[6]。目前文獻(xiàn)報道DUOXA2基因變異位點(diǎn)有23個，p.Y246X及p.Y138X最為常見。Zamproni等[1]2008年發(fā)現(xiàn)p.Y246X在中國人群中比較常見，并預(yù)測在上海人群中新生兒攜帶p.Y246X純合變異的概率約為1/34 000。Yi等[7]2013年首次報道中國人攜帶p.Y138X致病變異，隨后Park等[2]2016年對170例韓國人群進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)12例患兒(未隨訪)攜帶DUOXA2基因變異位點(diǎn)，其中2例為復(fù)合雜合變異；11例為單位點(diǎn)雜合變異。

文獻(xiàn)報道，DUOXA2基因單位點(diǎn)變異或雙位點(diǎn)變異均可導(dǎo)致CH[1, 8]。體外實(shí)驗(yàn)表明，DUOXA2單位點(diǎn)雜合變異p.I26M蛋白表達(dá)水平與野生型DUOXA2沒有差異，但p.I26M變異可導(dǎo)致H2O2的產(chǎn)生完全缺乏[8]。Chiho等[9]2017年曾報道1例日本女孩攜帶p.Y138X純合致病變異，臨床表現(xiàn)為CH伴甲狀腺腫大，2歲齡試停藥1個月后重新開始治療；其哥哥攜帶相同的致病變異，新生兒篩查及血清甲狀腺功能正常，未予治療，9歲齡時甲狀腺球蛋白升高及甲狀腺腫大，提示DUOXA2基因雙位點(diǎn)變異的患兒也可表現(xiàn)甲狀腺功能正常伴遲發(fā)性甲狀腺腫大。本文患兒的哥哥雖未行基因檢測，但其8歲齡時表現(xiàn)出CH伴甲狀腺腫大、身材矮小，應(yīng)高度懷疑其攜帶DUOXA2基因致病變異位點(diǎn)。結(jié)合表1例1、5、14和16的家族史，發(fā)現(xiàn)攜帶DUOXA2基因單位點(diǎn)變異的父母及兄妹甲狀腺功能及大小均正常，說明DUOXA2基因單位點(diǎn)變異的致病性仍需進(jìn)一步研究。對比既往報道的病例發(fā)現(xiàn)，雙位點(diǎn)變異與單位點(diǎn)變異在新生兒篩查時TSH水平、確診時血清TSH水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩者在確診時血清FT4水平、甲狀腺腫大、停藥及停藥后重新治療的比例、疾病轉(zhuǎn)歸差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本文患兒基因型與表1中例16、18的基因型完全相同。對比3例患兒，該基因型對應(yīng)的臨床表型相同點(diǎn)為：①新生兒期甲狀腺腫大及CH；②規(guī)律隨訪及治療后患兒體格智力發(fā)育不受影響。

Peters等[10]2019年報道2例DUOXA2基因單位點(diǎn)變異所致TCH患兒，在停藥后隨訪甲狀腺核素攝取和掃描仍表現(xiàn)為攝取量超出正常范圍；Jung等[1]2020年報道3例韓國患兒在停藥后1～2年再次出現(xiàn)甲狀腺腫大伴或不伴甲狀腺功能異常，說明對于已停藥的患兒仍需長期隨訪，以監(jiān)測CH遠(yuǎn)期并發(fā)癥。