李小玲 何 雯 施 鵬 王立波 鄭紅梅 溫亞錦 劉麗娟 祁媛媛 張曉波

人腺病毒是兒童呼吸道感染的常見病原體之一，兒童肺炎中4%～20%是由腺病毒感染引起[1-3]。腺病毒肺炎全身中毒癥狀重，易伴隨全身多系統(tǒng)受累，重癥肺炎發(fā)生率及ICU入住率均較高[4]，14%～60%的腺病毒肺炎存活者可遺留不同程度的后遺癥，包括感染后閉塞性細支氣管炎(PIBO)、單側(cè)透明肺、支氣管擴張、間質(zhì)纖維化等[5-7]。PIBO以終末細支氣管受累為主，表現(xiàn)為嚴重、不可逆的阻塞性通氣功能障礙，診斷時已經(jīng)存在不可逆的小氣道損傷，治療效果不佳，病情嚴重者常死于進行性呼吸衰竭。因此，早期識別PIBO發(fā)生的危險因素、進行干預(yù)，對減少PIBO的發(fā)生、改善預(yù)后有重要意義。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 巢式病例對照研究。以住院診斷腺病毒肺炎為隊列人群，以出院后1年中是否發(fā)生PIBO為結(jié)局終點，探討腺病毒肺炎發(fā)生PIBO的影響因素。

1.2 診斷標準

1.2.1 腺病毒肺炎[8-10]同時符合以下3項：①發(fā)熱、咳嗽、氣促等下呼吸道感染表現(xiàn)；②胸部X線片或CT發(fā)現(xiàn)肺部病變；③呼吸道標本中分離培養(yǎng)到腺病毒，或呼吸道標本檢測腺病毒特異性抗原陽性，或呼吸道標本檢測腺病毒特異性核酸陽性，或急性期血清腺病毒特異性IgM抗體陽性，或急性期與恢復(fù)期雙份血清標本腺病毒特異性IgG抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性或升高>4倍。

1.2.2 臨床診斷PIBO[10-12]①有肺部感染和其他因素所致的細支氣管損傷史；②病程中出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)咳嗽、喘息、氣促或運動不耐受等表現(xiàn)，癥狀持續(xù)>6周；③胸部HRCT檢查提示馬賽克征、支氣管壁增厚、支氣管擴張等表現(xiàn)；④除外肺囊性纖維化、先天性支氣管肺發(fā)育不良等其他疾病引起的咳喘；⑤肺功能提示小氣道阻塞性或混合性通氣功能障礙。

1.3 納入標準 2018年1月1日至2019年12月31日在復(fù)旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)住院、出院診斷中包含腺病毒肺炎(ICD-10診斷編碼：J12.000)的病例。

1.4 排除標準 ①病歷中既往史有閉塞性支氣管炎(BO)診斷；②有造血干細胞或器官移植史；③出院時死亡。

1.5 資料收集 ①一般情況：性別、年齡、住院天數(shù)；②臨床表現(xiàn)：住院病歷中記載出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽、氣促、呼吸困難、喘息、腹痛、腹瀉、驚厥等癥狀，肺部濕啰音、哮鳴音；③過敏情況：既往是否診斷哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性皮炎等；④實驗室檢查結(jié)果：入院時血常規(guī)、CRP、降鈣素原、腺病毒檢測、合并感染病原等；⑤住院期間典型的影像學表現(xiàn)和肺功能檢查結(jié)果；⑥治療情況：呼吸支持、支氣管鏡沖洗、激素、抗生素和IVIG的用法用量，血液凈化；⑦出院轉(zhuǎn)歸：出院、死亡等。同一患兒因腺病毒肺炎多次入我院截取首次入院病歷數(shù)據(jù)。

1.6 出院后常規(guī)隨訪 本研究腺病毒感染病例出院后至少完成3次隨訪(表1)，出院后2周來院隨訪，出院3個月內(nèi)復(fù)查1次胸部HRCT，12個月時或行電話、微信或呼吸科?？崎T診隨訪，其他隨訪時點由醫(yī)生根據(jù)患兒臨床癥狀和體征變化做出安排，以利于判斷是否發(fā)生PIBO。

表1 出院后隨訪時點和項目

1.7 統(tǒng)計學分析 應(yīng)用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。描述性分析根據(jù)變量類型采用mean±SD或n(%)表示。計量資料組間比較采用StudentT檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，分類資料采用χ2檢驗。因素分析采用單因素和多因素Logistic回歸分析。P<0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的腺病毒肺炎127例，排除病歷中既往BO診斷3例，造血干細胞或器官移植史2例，出院時死亡3例。119例腺病毒肺炎病例均在出院后2周完成了回院隨訪，3個月內(nèi)102例完成了胸部HRCT，且在12個月完成電話、微信或呼吸科?？崎T診隨訪(隨訪組)，17例(14.3%)失訪(失訪組)。表2顯示，隨訪組與失訪組性別、年齡、過敏史、臨床癥狀和體征、主要實驗室指標、合并感染、影像學表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計學意義。

表2 119例腺病毒肺炎患兒的臨床資料[n(%)]

2.2 入院時臨床指標 隨訪組出院1年內(nèi)符合PIBO診斷(PIBO亞組)29例(29.6%)，非PIBO亞組73例。兩個亞組在年齡、過敏性鼻炎史、喘息、氣促、三凹征陽性、哮鳴音、呼吸衰竭、乳酸脫氫酶、合并病毒感染、合并≥2種病原感染、受累肺葉≥3個、肺實變、肺不張、住院時間方面差異有統(tǒng)計學意義，PIBO亞組較非PIBO亞組臨床表現(xiàn)更重。

2.3 隨訪情況 隨訪組病例中，51例(50.0%)出院后1年內(nèi)至少出現(xiàn)1次呼吸系統(tǒng)感染，其中13例出院后1年內(nèi)因呼吸道感染門診就診次數(shù)≥5次，14例為3～4次，24例為1～2次，6例(5.9%)因呼吸系統(tǒng)感染需要住院治療。43例(42.2%)口服潑尼松或甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，用藥1個月后逐漸減量，總療程<3個月；35例(34.3%)吸入糖皮質(zhì)激素治療，持續(xù)時間1～3個月，治療后患兒反復(fù)氣促、喘息等臨床表現(xiàn)均有改善。表3顯示，PIBO亞組與非PIBO亞組相比，隨訪1年內(nèi)發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染、口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療比例差異均有統(tǒng)計學意義。

表3 出院后1年發(fā)生PIOB的Logistic單因素分析[n(%)]

2.4 基于腺病毒肺炎入院時臨床表現(xiàn)的隨訪1年內(nèi)發(fā)生PIBO多因素Logistic回歸分析 表4顯示，將年齡、性別及兩組間比較有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，急性期有喘息表現(xiàn)(OR=4.338，95%CI:1.028～9.415)和受累肺葉≥3個(OR=3.110，95%CI:1.353～13.916)可能為PIBO發(fā)生的危險因素。

表4 出院后1年內(nèi)發(fā)生PIBO的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究119例腺病毒肺炎患兒中有102例完成了1年隨訪，17例失訪(14.3%)；隨訪1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)，有42.9%的患兒發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染，且13例因呼吸系統(tǒng)感染需要門診就診次數(shù)≥5次，6例因呼吸系統(tǒng)感染需要住院治療，腺病毒肺炎后患兒呼吸系統(tǒng)感染發(fā)生率較高，并且PIBO亞組患兒較非PIBO亞組更易發(fā)生呼吸系統(tǒng)感染。

本研究28.4%的腺病毒肺炎患兒出院后1年內(nèi)發(fā)展為PIBO，Castro等[13]隨訪研究顯示，腺病毒肺炎存活患兒中47.3%(18/38)發(fā)展成PIBO。國內(nèi)李娟等[7]的研究中，腺病毒肺炎患兒的PIBO發(fā)生率達47.5%，本研究中PIBO發(fā)生率較低，與出院后重視隨訪過程中對發(fā)生反復(fù)氣促、喘息等患兒予以早期干預(yù)有關(guān)，可能對PIBO的發(fā)生有所減緩甚至阻斷。

既往研究顯示，發(fā)病年齡小、急性期臨床表現(xiàn)重等可能是兒童腺病毒肺炎發(fā)生PIBO的危險因素[5, 13-17]。本研究PIBO亞組亦呈現(xiàn)急性期臨床表現(xiàn)重的特點，起病年齡小、過敏性鼻炎、急性期出現(xiàn)喘息、氣促、三凹征陽性、哮鳴音、呼吸衰竭、乳酸脫氫酶水平高、合并病毒感染、合并≥2種病原體感染、胸部CT受累肺葉≥3個、肺實變、肺不張、住院時間長等特征，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，急性期有喘息表現(xiàn)和受累肺葉≥2個為PIBO發(fā)生的危險因素，但結(jié)論并不扎實，2個危險因素OR值的95%CI寬泛，可能與樣本量不足有關(guān)。Murtagh等[18]研究發(fā)現(xiàn)多葉性肺炎與腺病毒肺炎住院患兒最終發(fā)展至PIBO密切相關(guān)；Castro等[13]發(fā)現(xiàn)兒童腺病毒感染后肺部多病灶受累發(fā)生PIBO可能性更大。