周建林

(湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院蛋白質(zhì)化學(xué)與發(fā)育生物學(xué)教育部重點實驗室;省部共建淡水魚類發(fā)育生物學(xué)國家重點實驗室,中國湖南長沙410081)

腫瘤抑制因子p53由位于17號染色體17p13.1的TP53(tumor protein 53)基因編碼,由393個氨基酸殘基組成,因相對分子質(zhì)量為53 kD而得名。p53蛋白是一個典型的轉(zhuǎn)錄因子,其轉(zhuǎn)錄激活域位于氨基端,DNA結(jié)合域位于肽鏈的中段,羧基端包含核定位信號和四聚化結(jié)構(gòu)域(圖1)。野生型p53蛋白在細胞內(nèi)的半衰期僅有15～30 min,當(dāng)細胞受到諸如缺氧、DNA損傷等脅迫時,p53蛋白迅速在細胞內(nèi)積聚并被激活,調(diào)控一系列基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致細胞周期停頓、凋亡或衰老,從而避免細胞癌化[1]。細胞中p53正常功能的失活往往導(dǎo)致癌癥發(fā)生。TP53基因的突變是p53失活的主要機制,其次其他蛋白質(zhì)或非編碼RNA的影響也可使其失活[2]。

1 TP53基因突變是p53失活的主要機制

1.1 TP53基因突變是人類癌癥中最常見的突變

TP53基因突變是人類癌癥中最常見的突變。Zehir等[3]對10 000例癌癥患者的腫瘤組織樣本進行了全基因組測序,發(fā)現(xiàn)TP53基因的突變頻率最高(突變頻率為41%),其次是KRAS(V-Kiras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)基因(突變頻率為15%)。不同類型癌癥中TP53基因的突變頻率不一樣,其在小細胞肺癌中的突變頻率最高(84%),而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中幾乎沒有突變。需要指出的是,該研究不包含血液系統(tǒng)腫瘤的樣本。許多研究表明,白血病樣本中TP53的突變頻率很低,例如:在急性髓細胞性白血病(M3型除外)初診病例中TP53的突變頻率為9.8%[4],在骨髓增生異常綜合征中TP53的突變頻率僅為5.4%[5]。TP53的突變頻率不僅與腫瘤類型有關(guān),而且與年齡也有關(guān)。通常,青少年癌癥患者中TP53基因的突變頻率比成年患者的低。Gr?bner等[6]對876例18歲以下癌癥患者的樣本進行了測序,結(jié)果顯示,TP53的突變頻率僅為10.3%,兒童白血病人幾乎沒有TP53突變。另外,TP53的突變頻率還與病情進展有關(guān)。在惡性或非惡性疾病化療和/或放療以后發(fā)生的繼發(fā)性白血病中,TP53往往具有較高的突變率[7]?；熀头暖煏⑺腊┘毎?但是仍有部分癌細胞幸存下來,在這些細胞中受損的DNA未被修復(fù),最終轉(zhuǎn)化為突變[8]。

本文作者利用cBioPortal軟件對Zehir等[3]的數(shù)據(jù)進行分析,結(jié)果表明:在TP53的突變中,最常見的是單核苷酸替換造成的錯義突變(占63.26%),其次是截短突變(一種由無義突變、移碼突變或剪接位點突變導(dǎo)致翻譯提前終止而產(chǎn)生截短蛋白質(zhì)的突變類型,占33.78%),另外還有少量的框內(nèi)突變(一種以3或3的倍數(shù)缺失或插入核苷酸,造成1個或多個氨基酸缺失或增加的突變類型,占2.31%)和融合突變(指TP53基因和其他基因形成融合基因,占0.65%);TP53突變多發(fā)生在編碼DNA結(jié)合域的DNA區(qū)域,且突變頻率最高的氨基酸(即突變熱點)均位于DNA結(jié)合域,將其按突變頻率從高到低排序,依次是R273、R248、R175、R213、G245和R282(圖1)。這些結(jié)果與Bouaoun等[9]根據(jù)IRAC TP53數(shù)據(jù)庫分析的結(jié)果基本一致。

圖1 人類癌組織樣本中p53蛋白的突變譜TAD:轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域;DBD:DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域;Tetramer:四聚化結(jié)構(gòu)域。Fig.1 The mutation pattern of p53 protein in human cancer tissues determined using cBioPortalTAD:Transactivation domain;DBD:DNA binding domain;Tetramer:Tetramerization domain.

1.2 TP53基因突變導(dǎo)致p53抑癌功能缺失且獲得促癌功能

TP53基因突變的后果有4種可能:1)功能喪失(loss of function,LOF),即突變型p53蛋白喪失了p53正常功能;2)功能獲得(gain of function,GOF),即突變型p53蛋白獲得致癌的新功能;3)顯性負(fù)效應(yīng)(dominant negative effect,DNE),即突變型p53蛋白抑制同一細胞內(nèi)野生型p53蛋白發(fā)揮正常功能;4)對p53正常功能沒有影響。截短突變一般導(dǎo)致p53正常功能的喪失[10],但也有研究報道截斷的p53突變體具有DNE特性[11]?？騼?nèi)突變導(dǎo)致p53蛋白中1個或幾個氨基酸的缺失或增加,通常對p53功能沒有影響;但如果框內(nèi)突變發(fā)生在重要的功能域,也會影響p53功能,例如:255位異亮氨酸的缺失導(dǎo)致p53的DNA結(jié)合能力減弱[12]。

錯義突變的p53不僅失去了野生型p53的抑癌功能,而且表現(xiàn)出GOF和DNE特性。大部分錯義突變發(fā)生在DNA結(jié)合域,DNA結(jié)合域突變的p53失去了DNA結(jié)合能力,不能激活野生型p53的靶基因,從而失去抑癌功能。p53蛋白并非是單個蛋白質(zhì)發(fā)揮作用,而是以四聚體形式與靶DNA結(jié)合。四聚化結(jié)構(gòu)域突變的p53不能形成正常的四聚體,也喪失了正常的功能,同時突變型p53可以與野生型p53形成四聚體,使野生型p53功能失活,即DNE[13]。另外,很多錯義突變的p53不僅喪失p53正常功能,而且表現(xiàn)出GOF特性。Kotler等[14]分析了一萬多個DNA結(jié)合域突變體p53,發(fā)現(xiàn)大部分突變型p53表現(xiàn)出GOF特性。但是,Boettcher等[15]在急性髓細胞性白血病細胞中檢測了3個DNA結(jié)合域的突變體(R175H、R248Q和R273H),發(fā)現(xiàn)這3個突變體主要通過DNE起作用,并沒有GOF特性。突變型p53的致癌作用是GOF還是DNE,可能與突變的位點和細胞類型有關(guān)[16]。對于GOF p53的作用機制,多數(shù)研究認(rèn)為:DNA結(jié)合域突變的p53失去了DNA結(jié)合能力,通過和其他轉(zhuǎn)錄因子或者轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子相互作用,被招募到抗凋亡基因或者促增殖基因的啟動子,激活這些基因的轉(zhuǎn)錄,從而促進癌癥的發(fā)生發(fā)展[17]。但也有研究表明,部分DNA結(jié)合域突變的p53仍具有DNA結(jié)合能力,只是DNA結(jié)合域上殘基的改變導(dǎo)致其具有與野生型p53不同的DNA結(jié)合特性,即調(diào)控的靶基因與野生型p53不同[18]?？傊?錯義突變的p53不僅失去了正常的抑癌功能,而且表現(xiàn)出DNE或/和GOF特性,從而起促癌作用。

2 p53正調(diào)控因子的下調(diào)或/和負(fù)調(diào)控因子的上調(diào)導(dǎo)致野生型p53蛋白功能的失活

p53的功能還受到其他蛋白質(zhì)或非編碼RNA的調(diào)控,這些調(diào)控因子的表達失調(diào)都可以導(dǎo)致p53功能的失活。許多研究表明:在沒有發(fā)生TP53基因突變的腫瘤中,野生型p53往往由于其正調(diào)控因子的下調(diào)或/和負(fù)調(diào)控因子的上調(diào)而失活[19]。

2.1 p53相互作用蛋白對p53功能的影響

蛋白質(zhì)相互作用是蛋白質(zhì)發(fā)揮生理功能的基礎(chǔ)。一個蛋白質(zhì)可以通過與不同的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用而發(fā)揮多種功能,因此一個蛋白質(zhì)的功能可受到多種蛋白質(zhì)的影響。本文作者通過檢索蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫BioGrid(https://thebiogrid.org)得知,目前人的細胞中已鑒定出1 393個可與p53相互作用的蛋白質(zhì),其中467個蛋白質(zhì)與p53蛋白的相互作用已被兩篇文獻報道或者兩種實驗方法所證實。進一步采用GeneSetDB軟件(https://genesetdb.auckland.ac.nz)對這467個蛋白質(zhì)進行基因本體論(Gene Ontology,GO)分析,結(jié)果表明:從分子功能(molecular function,MF)來看,p53相互作用蛋白主要是泛素連接酶、激酶、轉(zhuǎn)錄共激活因子以及與轉(zhuǎn)錄因子、泛素連接酶、激酶、染色質(zhì)、DNA和雄激素受體相結(jié)合的分子;從參與的生物過程(biological process,BP)來看,p53相互作用蛋白主要參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷反應(yīng)、DNA修復(fù)、病毒感染、染色質(zhì)修飾、泛素依賴的蛋白質(zhì)降解;從細胞組分(cellular component,CC)來看,p53相互作用蛋白在細胞核內(nèi)主要存在于PML小體、核斑點、轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物和染色質(zhì)復(fù)合物,在細胞質(zhì)中則位于核糖體和其他核糖核蛋白復(fù)合體,另外其還存在于泛素連接酶復(fù)合物(圖2,表1)。這些結(jié)果說明p53相互作用蛋白可能主要影響p53蛋白的修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能。

表1 p53蛋白的修飾酶Table 1 The enzymes for modification of p53 protein

圖2 p53相互作用蛋白的GO分析BP:生物過程;CC:細胞組分;MF:分子功能。Fig.2 GO analysis of the p53-interacting proteinsBP:Biological process;CC:Cellular component;MF:Molecular function.

2.1.1 p53蛋白的泛素化和類泛素化

泛素是由76個氨基酸殘基組成的多肽。泛素分子可以通過一系列酶(包括E1泛素激活酶、E2泛素結(jié)合酶和E3泛素連接酶)的作用共價連接到靶蛋白上,這個過程叫泛素化[20]。泛素化是一種非常重要的蛋白質(zhì)修飾方式,蛋白質(zhì)經(jīng)泛素化之后通過26S蛋白酶體被降解的途徑即為泛素-蛋白酶體途徑,該途徑是高等生物細胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要方式[20]。前述提及的467個p53相互作用蛋白中,有4個泛素結(jié)合酶和51個泛素連接酶(表1)。其中,MDM2是p53蛋白特異性的泛素連接酶,也是p53蛋白最主要的負(fù)調(diào)控因子。一方面,MDM2通過催化p53蛋白的多泛素化,促進p53蛋白經(jīng)蛋白酶體途徑降解;另一方面,MDM2催化p53蛋白的單泛素化,促進p53蛋白從細胞核遷移到細胞質(zhì),從而抑制p53蛋白的轉(zhuǎn)錄活性[21]。MDM2是p53的直接靶基因,p53激活可以促進MDM2的轉(zhuǎn)錄,而MDM2水平的升高又反過來促進p53蛋白的降解。MDM2-p53形成一個負(fù)反饋調(diào)控機制,維持正常細胞中p53蛋白的平衡。但是,在許多腫瘤中MDM2基因擴增,導(dǎo)致p53蛋白降解,這是腫瘤中野生型p53功能失活的主要原因。例如:在急性髓細胞性白血病中,雖然p53突變頻率很低,但是MDM2基因擴增普遍存在,因此,在急性髓細胞性白血病中p53功能是失活的[22]。

泛素化是一個可逆的過程。細胞內(nèi)存在一類去泛素化酶,可以通過水解泛素羧基末端的酯鍵、肽鍵或異肽鍵,將泛素分子特異性地從蛋白質(zhì)分離[20]。在上述提及的467個p53相互作用蛋白中,去泛素化酶有9個(表1),這些蛋白質(zhì)通過去泛素化,增強p53蛋白的穩(wěn)定性[23]。因此,去泛素化酶的表達缺失,或泛素化酶的過表達,都可以導(dǎo)致p53蛋白穩(wěn)定性降低,從而促進癌癥的發(fā)生發(fā)展。

細胞內(nèi)還存在一類泛素的類似物,即類泛素分子,如SUMO(small ubiquitin-related modifier protein)和NEDD8(neural precursor cell expressed,developmentally down-regulated gene 8),它們也可以在酶的催化下共價連接到賴氨酸殘基上。類泛素化的過程與泛素化基本一樣,如SUMO化也需要E1 SUMO激活酶、E2 SUMO結(jié)合酶和E3 SUMO連接酶。在467個p53相互作用蛋白中,SUMO結(jié)合酶有3種,SUMO連接酶有6種(表1)。與泛素化不一樣,SUMO化不會直接影響p53蛋白穩(wěn)定性,但可以影響p53蛋白的亞細胞定位和活性。需要指出的是,目前關(guān)于p53蛋白SUMO化對p53功能的影響,不同研究的結(jié)果不一致。Ashikari等[24]的研究表明:p53被SUMO化之后,導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì),間接地抑制p53的活性。但也有研究表明:SUMO化可以促進p53蛋白定位到細胞核內(nèi)的PML小體和轉(zhuǎn)錄活性[25]。

2.1.2 p53蛋白的乙酰化

蛋白質(zhì)乙?；窃谝阴＾D(zhuǎn)移酶的作用下,在蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上添加乙酰基的過程,而蛋白質(zhì)的乙酰基團又可被去乙?；杆ァＩ鲜鎏峒暗?67個p53相互作用蛋白中,有6個乙酰轉(zhuǎn)移酶和4個去乙?；?表1)。乙?；瘜τ趐53蛋白激活是不可或缺的。首先,乙酰化和泛素化都發(fā)生在賴氨酸殘基上,因此乙?；梢砸种苝53的泛素化,從而增強p53蛋白的穩(wěn)定性[26]。其次,乙酰基結(jié)合到賴氨酸的NH3+,中和掉1個正電荷。Wang等[27]發(fā)現(xiàn):癌蛋白SET通過其帶負(fù)電荷的酸性結(jié)構(gòu)域與p53羧基端(富含賴氨酸,帶負(fù)電荷)相互作用,抑制p53活性;當(dāng)p53賴氨酸被乙?；?其羧基端的電荷被中和,明顯抑制了p53-SET的相互作用,從而增強p53激活活性。另外,乙?；€可以影響p53蛋白的DNA結(jié)合活性。例如:TIP60(KAT5)催化p53蛋白120位賴氨酸的乙?；?從而通過改變DNA結(jié)合域的構(gòu)象促進其與靶DNA的結(jié)合[28]。去乙?；傅淖饔门c乙酰化酶的作用相反,去乙?；冈鰪妏53的泛素化,抑制去乙?；傅幕钚钥梢曰謴?fù)p53蛋白的乙?；?降低泛素化水平,從而激活p53信號通路[29]。

2.1.3 p53蛋白的磷酸化

在467個p53相互作用蛋白中,催化蛋白質(zhì)磷酸化的激酶有43個,包括42個絲氨酸/蘇氨酸激酶和1個酪氨酸激酶(表1)。p53的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性都有賴于磷酸化修飾[30]。當(dāng)細胞受到脅迫時,不同的激酶被激活,使不同的位點發(fā)生磷酸化,而不同位點的磷酸化對p53蛋白的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性有不同的影響[30]。Teufel等[31]的研究表明:p53蛋白 Ser15、Ser20、Ser33和 Ser37的磷酸化可增強其與p300的結(jié)合,從而激活p53的轉(zhuǎn)錄活性,但對p53-MDM2的結(jié)合和p53蛋白的穩(wěn)定性影響不大;Thr18的磷酸化不僅可以顯著增強p53-p300的結(jié)合,而且可以干擾p53-MDM2的結(jié)合。

2.1.4 p53蛋白的甲基化修飾

蛋白質(zhì)的甲基化可以發(fā)生在精氨酸或賴氨酸殘基上。在467個p53相互作用蛋白中,精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶和賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶各有3個(表1)。p53蛋白的甲基化主要發(fā)生在其羧基端的4個賴氨酸(K370、K372、K373 和 K382)[32]和 3 個精氨酸(R333、R335和R337)[33]。不同位點的甲基化或不同甲基化方式(單甲基化、雙甲基化或三甲基化)對p53功能的影響不同。例如:K372的甲基化激活p53[32],而K370單甲基化會改變p53蛋白的構(gòu)象,抑制其和啟動子DNA的親和力,從而抑制p53活性[34]。DNA損傷時,PRMT5(protein arginine methyltransferase 5)可以和p53相互作用并催化R333、R335和R337的甲基化,從而激活p53功能[33]。

2.1.5 其他p53相互作用蛋白對p53功能的影響

上述p53相互作用蛋白影響靶蛋白的修飾,而其他蛋白質(zhì)則通過與p53蛋白的相互作用,影響p53蛋白的三維結(jié)構(gòu)、亞細胞定位、DNA結(jié)合能力、轉(zhuǎn)錄激活活性等,同時也可以間接影響p53蛋白的修飾。許多p53相互作用蛋白通過影響p53-MDM2的相互作用,調(diào)控p53蛋白的穩(wěn)定性。本團隊前期研究表明,ZCCHC10干擾p53-MDM2相互作用,從而抑制MDM2介導(dǎo)的p53泛素化[35],而CCDC106則促進MDM2介導(dǎo)的p53泛素化[36]。

2.2 非編碼RNA對p53蛋白功能的影響

非編碼RNA(包括miRNA、lncRNA和circRNA)對基因表達的調(diào)控作用愈來愈引起科學(xué)家們的重視。miRNA主要通過結(jié)合到靶基因的mRNA上,促使mRNA降解或抑制mRNA翻譯,從而負(fù)調(diào)控靶基因的表達。目前,多個miRNA(如miR-33、miR-125、miR-504、miR-380-5p、miR-25、miR-30d、miR-98、miR-150、miR-214、miR-375、miR-19b、miR-1285 和 miR-3151 等)已被發(fā)現(xiàn)可以直接結(jié)合到TP53基因的mRNA,抑制p53的表達,這些miRNA的高表達與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[37]。而有的miRNA(如miR-192/194/215、miR-143/145、miR-29b、miR-605、miR-25、miR-32、miR-18b和miR-339-5p)則靶向抑制p53的負(fù)調(diào)控因子MDM2的表達,從而促進p53蛋白穩(wěn)定,發(fā)揮抑癌作用[37]。大部分lncRNA和circRNA是作為miRNA“海綿”吸附miRNA,從而解除miRNA對TP53基因的負(fù)調(diào)控作用[38]。但最近人們發(fā)現(xiàn),lncRNA和circRNA也可以與p53蛋白或TP53基因組DNA結(jié)合,從而影響p53的轉(zhuǎn)錄、翻譯或翻譯后修飾等。例如:circRNA CDR1as結(jié)合到p53蛋白的DNA結(jié)合域上,阻止其與MDM2相互作用,從而抑制MDM2對p53的泛素化降解[39];而lncRNA SENEBLOC則作為一個“腳手架”促進p53和MDM2相互作用,從而促進p53的泛素化[40]。此外,lncRNA還可以影響TP53基因的DNA甲基化[41]和p53蛋白的亞細胞定位[42]。

3 靶向p53的抗腫瘤藥物研究進展

TP53基因是與癌癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因。p53功能異常是幾乎所有癌癥的共同特征,大約50%的癌癥組織發(fā)生了TP53基因突變,而在另一半沒有發(fā)生TP53基因突變的癌癥中,野生型p53往往由于其正調(diào)控因子的下調(diào)或/和負(fù)調(diào)控因子的上調(diào)而失活[19]。因此,p53是一個重要的抗癌藥物靶點。目前,許多以p53為靶點的抗癌藥物已被開發(fā)出來(表2)。

表2 靶向p53的抗腫瘤藥物Table 2 The antitumor drugs targeting p53 protein

3.1 靶向突變型p53的藥物

與野生型p53相比,突變型p53蛋白的空間構(gòu)象和折疊方式發(fā)生了變化,失去了正常的DNA結(jié)合能力。許多研究證實,小分子化合物和多肽類藥物可以誘導(dǎo)突變型p53的空間構(gòu)象和折疊方式發(fā)生改變,從而恢復(fù)其野生型活性[43]。最近,Chen等[44]發(fā)現(xiàn)三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO;一種治療急性原發(fā)性髓系白血病的成熟藥物),可以恢復(fù)突變型p53的功能,其原理是砷離子通過與DNA結(jié)合域的3個半胱氨酸殘基結(jié)合,恢復(fù)p53突變體的轉(zhuǎn)錄活性。

癌細胞中存在不同類型的p53突變體,目前針對空間性突變的化合物并不能復(fù)活所有突變型p53。靶向突變型p53藥物發(fā)揮功能的另一種途徑是促進突變型p53蛋白的降解。突變型p53分子往往要比野生型p53更加穩(wěn)定,其原因是熱休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)和突變型p53蛋白結(jié)合,阻止了突變型p53蛋白的泛素化降解,而組蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)通過催化HSP90去乙?；龠MHSP90和突變型p53蛋白的結(jié)合。因此,HDAC6抑制劑或HSP90抑制劑可以用來誘導(dǎo)p53突變體的降解。目前,多種HDAC6抑制劑(如statin)或HSP90抑制劑(如ganetespib)已被發(fā)現(xiàn)可以誘導(dǎo)突變型p53降解[43]。另外,有科學(xué)家針對p53的突變位點設(shè)計特異性脫氧核酶(如DZ-249A),以降解突變p53的mRNA,從而降低突變p53蛋白的表達量[45～46]。

3.2 靶向野生型p53的藥物

野生型p53蛋白失活的主要機制是MDM2的過度表達導(dǎo)致p53蛋白被泛素化降解,因此靶向野生型p53的藥物主要是干擾MDM2對p53的泛素化從而穩(wěn)定p53蛋白。目前,已有多種抑制p53-MDM2通路的小分子化合物或天然藥物(如nutlin-3a)被開發(fā)出來[47]。磷酸酶Wip1/PPM1D在多種癌癥中過表達,導(dǎo)致p53去磷酸化而失活。Wip1的抑制劑GSK2830371可以激活p53,增強癌癥患者對化療的敏感性。另外,去乙?；傅囊种苿┮部梢酝ㄟ^恢復(fù)p53的乙?；?增強p53的活性[29]。除了通過化學(xué)藥物影響p53蛋白的修飾之外,我們還可以通過核酸藥物(包括miRNA模擬物、抑制劑、siRNA等)增強TP53基因的表達或/和抑制MDM2的表達,從而達到激活p53的目的[37]。

4 總結(jié)

TP53基因是人體內(nèi)重要的抑癌基因,其編碼的p53蛋白的激活可以促進DNA修復(fù)、細胞周期停頓或凋亡,從而防止細胞癌變。TP53基因突變或野生型p53蛋白的失活往往導(dǎo)致癌癥發(fā)生。約50%的癌癥組織存在TP53基因突變。突變型p53不僅喪失了正常的抑癌功能,而且表現(xiàn)出DNE和GOF特性,從而促進癌癥發(fā)生發(fā)展。而在其余一半的癌癥組織中,雖然TP53基因沒有發(fā)生突變,但是野生型p53往往由于其負(fù)調(diào)控因子的上調(diào)或/和正調(diào)控因子的下調(diào)而失活。野生型p53失活的主要因素是 MDM2的過表達。在具有野生型p53的癌細胞中,MDM2基因常發(fā)生擴增,導(dǎo)致MDM2蛋白表達上調(diào),MDM2蛋白的過表達則導(dǎo)致p53被降解而失活。

基于p53功能失活與癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)系,目前人們已開發(fā)出許多靶向p53的抗癌藥物。對于沒有發(fā)生TP53突變但p53蛋白失活的腫瘤,可通過藥物干擾MDM2-p53的相互作用,增加p53蛋白的穩(wěn)定性和活性。對于發(fā)生TP53基因突變的腫瘤,則可利用藥物誘導(dǎo)突變型p53蛋白的空間構(gòu)象和折疊方式發(fā)生改變以恢復(fù)其活性,或利用藥物促進突變型p53降解。但是,不同癌細胞中存在不同類型的p53突變體,其空間結(jié)構(gòu)和折疊方式不同,尚無一種廣譜藥物可以復(fù)活所有突變型p53。另外,p53突變體表現(xiàn)出GOF特性的分子機制還有待進一步研究。