呂秋月,姜保平,肖培根

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥用植物研究所/國家教育部中草藥物質(zhì)基礎(chǔ)與資源利用重點實驗室,中國北京100193)

核受體是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,可在多種生理途徑中調(diào)節(jié)靶基因的表達,在哺乳動物的生長發(fā)育以及生理功能和代謝中起著核心作用[1～2]。小異二聚體伴侶(small heterodimer partner,SHP)是核激素受體超家族的孤核成員,含有其他家族成員中已發(fā)現(xiàn)的二聚化和配體結(jié)構(gòu)域,但缺乏保守的DNA結(jié)合域。自1996年在酵母雙雜交系統(tǒng)中分離出SHP以來,SHP已被大量研究報道可與多種核受體及轉(zhuǎn)錄因子相互作用發(fā)揮轉(zhuǎn)錄共抑制因子功能,并參與調(diào)節(jié)膽固醇/膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖/能量代謝[3～5]。此外,SHP也參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙,研究報道SHP的遺傳突變與肥胖和2型糖尿病相關(guān)[6～7]。因此,SHP作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,在代謝中起著至關(guān)重要的作用。本文初步探討了SHP在膽汁酸、葡萄糖和脂質(zhì)代謝中的作用及其與2型糖尿病的相關(guān)性,可為未來進一步研發(fā)防治2型糖尿病的藥物提供幫助。

1 SHP在膽汁酸代謝中的作用

膽汁酸是控制葡萄糖和脂質(zhì)代謝的信號分子,調(diào)節(jié)膽汁酸合成相關(guān)酶的表達可影響膽汁酸池的大小及組成,這可能成為未來治療2型糖尿病和肥胖等代謝性疾病的有效途徑[8～10]。SHP在膽汁酸產(chǎn)生的負(fù)反饋調(diào)節(jié)中具有重要作用。研究報道,SHP可通過與肝臟X受體α(liver X receptor α,LXRα)[11]以及孤兒核激素受體肝受體同源蛋白1(liver receptor homologous protein-1,LRH-1)[12]相互作用并調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性,從而參與到膽汁酸代謝途徑中。肝臟中的膽汁酸主要由膽固醇在肝細(xì)胞中通過一系列酶的協(xié)同作用產(chǎn)生。肝臟中膽固醇含量的升高會誘導(dǎo)氧固醇的形成,氧固醇與LXRα結(jié)合并激活膽固醇-7α-羥化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)的轉(zhuǎn)錄。CYP7A1 的表達上調(diào)可增加膽汁酸合成和隨后的膽固醇排泄。隨著膽汁酸水平的增加,法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)被激活,進而誘導(dǎo)SHP的轉(zhuǎn)錄[13～15]。SHP是FXR的直接作用靶點,其表達上調(diào),一方面可通過和沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1;一種Ⅲ類組蛋白去乙?；?相互作用來抑制LRH-1介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄(包括CYP7A1和SHP)[16],另一方面可通過抑制肝細(xì)胞核因子 4α (hepatocyte nuclear factor 4α,HNF-4α)的活性來抑制CYP7A1和甾醇-12α-羥化酶(cholesterol 12α-hydroxylase,CYP8B1)的表達,從而抑制膽汁酸合成[13～14,17～18]。相關(guān)研究顯示,蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5(protein arginine methyltransferase 5,PRMT5)可通過甲基化SHP增強SHP的抑制活性,包括HNF-4和LRH-1[19]。

有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)小鼠體內(nèi)SHP缺失時,膽汁酸通過代償性通路代謝,但與野生型小鼠相比,SHP缺失小鼠體內(nèi)的膽汁酸和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)均有輕微缺陷[20～21]。另外,SHP的持續(xù)表達也會造成膽汁酸池的耗竭和肝臟中甘油三酯的積聚[22]。因此,肝臟中SHP的表達保持在正常水平對于維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要(圖1)。

圖1 SHP參與調(diào)節(jié)膽汁酸代謝(參照文獻[16]和[17]修改)SHP與LRH-1和HNF-4α相互作用,抑制CYP7A1和CYP8B1表達,從而反饋抑制膽汁酸合成。Fig.1 SHP is involved in regulating bile acid metabolism(modified according to References[16]and[17])SHP interacts with LRH-1 and HNF-4α to inhibit the expression of CYP7A1 and CYP8B1,thereby leading to feedback inhibition of bile acid synthesis.

2 SHP在葡萄糖代謝和胰島β細(xì)胞功能中的作用

2.1 SHP與2型糖尿病的關(guān)系及在葡萄糖代謝中的作用

SHP的遺傳突變與2型糖尿病相關(guān)。Enya等[6]在研究中納入了805位糖尿病受試者和752位非糖尿病受試者,通過對兩組群體SHP的兩個外顯子和側(cè)翼序列進行測序,在44位受試者中發(fā)現(xiàn)了15種不同的SHP突變;進一步對這些突變進行功能分析,結(jié)果顯示,與兒童期輕度肥胖癥相關(guān)的SHP突變會增加日本人晚年對2型糖尿病的易感性。

SHP參與調(diào)節(jié)機體葡萄糖代謝。研究表明,肝臟FXR-SHP信號通路在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面起到重要作用[23]。膽汁酸經(jīng)FXR-SHP通路以SHP依賴性的方式抑制糖異生過程關(guān)鍵酶磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)和果糖1,6-雙磷酸酶(fructose 1,6-bisphosphatase,FBP1)的表達,進而抑制糖異生,減少肝臟葡萄糖生成[24]。此外,SHP還可通過與多種核受體和轉(zhuǎn)錄因子相互作用降低糖異生過程中關(guān)鍵酶的表達,從而影響機體葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

糖皮質(zhì)激素是一種類固醇激素,可促進肝臟糖異生,并在骨骼肌和白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)中通過對抗胰島素反應(yīng)來降低葡萄糖的攝取和利用,過多的糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致高血糖和胰島素抵抗[25]。糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)和HNF-4的共激活劑——過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1,PGC-1)在肝臟糖異生中起重要作用[26]。研究發(fā)現(xiàn),SHP可通過拮抗PGC-1介導(dǎo)的肝臟GR和HNF-4的共激活來降低PEPCK的表達,從而抑制肝臟糖異生[27]。SHP也可通過與HNF-3相互作用抑制其轉(zhuǎn)錄活性[28]。在HepG2細(xì)胞中,SHP通過抑制HNF-3的活性,進而抑制G6Pase和CYP7A1的表達;在大鼠原代肝細(xì)胞中,SHP通過抑制HNF-3的活性,從而抑制PEPCK的表達[28]。另外,SHP還可與HNF-6相互作用,并通過阻斷HNF-6與目標(biāo)DNA序列的結(jié)合來抑制其轉(zhuǎn)錄活性,從而抑制HNF-6介導(dǎo)的G6Pase和PEPCK的轉(zhuǎn)錄激活,最終抑制G6Pase和PEPCK的表達[29]。研究顯示,SHP也可與FoxO1相互作用,并通過抑制FoxO1在G6Pase基因啟動子上的轉(zhuǎn)錄活性,降低G6Pase基因表達[24]。進一步研究發(fā)現(xiàn),SHP在SIRT1-FoxO1信號通路中起到反饋調(diào)節(jié)作用,在該通路中,SIRT1和FoxO1除了激活G6Pase與丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase 4,PDK4)的表達之外,也調(diào)節(jié)SHP基因的表達,而SHP的表達上調(diào)可反饋抑制FoxO1和SIRT1激活的G6Pase與PDK4的表達,從而抑制肝臟糖異生,調(diào)控肝臟葡萄糖生成[30]。

AMP-激活蛋白激酶-SHP信號通路在調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖穩(wěn)態(tài)過程中也具有重要作用。AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是細(xì)胞內(nèi)的能量傳感器,參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[31]。在B6-Lepob/ob小鼠中,二甲雙胍通過AMPK依賴性途徑增加肝臟SHP表達,從而抑制G6Pase和PEPCK的表達,抑制肝臟葡萄糖生成,進而降低小鼠餐后血糖水平[32]。進一步研究發(fā)現(xiàn),二甲雙胍可通過毛細(xì)血管擴張性共濟失調(diào)突變基因(ataxia telangiectasia-mutated gene,ATM)-AMPK-SHP信號通路,抑制生長激素介導(dǎo)的肝臟糖異生過程,調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖穩(wěn)態(tài)[33]。與上述研究一致,在肝細(xì)胞中,肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)激活A(yù)MPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo),進而激活E-box結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子USF-1(upstream stimulatory factor-1),使其特異性結(jié)合SHP基因啟動子,誘導(dǎo)SHP基因表達,隨后SHP通過抑制轉(zhuǎn)錄因子HNF-4α來抑制糖異生基因G6Pase和PEPCK的表達,減少肝臟糖異生[34]。此外,還原劑亞砷酸鈉也可通過激活A(yù)MPK信號通路誘導(dǎo)SHP表達,進而抑制肝臟糖異生[35]。這些結(jié)果表明,在肝臟中,SHP作為調(diào)節(jié)因子可通過多種途徑影響G6Pase、PEPCK和PDK4等糖異生關(guān)鍵酶的表達,進而影響肝臟糖異生(圖2);通過調(diào)節(jié)肝臟中SHP的表達來維持肝臟葡萄糖穩(wěn)態(tài),可能是未來控制2型糖尿病患者血糖的一種新途徑。

圖2 SHP參與調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝(參照文獻[29]修改)SHP與多種核受體和轉(zhuǎn)錄因子相互作用抑制糖異生相關(guān)酶PEPCK、G6Pase、FBP1和PDK4的表達,從而抑制肝臟糖異生。Fig.2 SHP is involved in regulating hepatic glucose metabolism(modified according to Reference[29])SHP interacts with a variety of nuclear receptors and transcription factors to inhibit the expression of gluconeogenesis-related enzymes PEPCK,G6Pase,FBP1 and PDK4,thereby inhibiting hepatic gluconeogenesis.

2.2 SHP在胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能中的作用

外周組織(肝臟、肌肉和脂肪等)胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞胰島素分泌受損是2型糖尿病的主要特征。提高胰島素敏感性、改善胰島β細(xì)胞功能是治療2型糖尿病的重要方向。核受體PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor)與胰島素作用緊密相關(guān),是胰島素增敏劑噻唑烷二酮類(thiazolidinediones,TZDs)藥物的靶點[36]。研究發(fā)現(xiàn),PPARγ的轉(zhuǎn)錄活性在SHP與其特異性結(jié)合后得到顯著增強[37]。為了進一步研究SHP對PPARγ的作用,研究者比較了TZDs藥物在ob/ob小鼠和ob/ob;SHP-/-小鼠(SHP敲除的ob/ob小鼠)中的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與ob/ob小鼠相比,ob/ob;SHP-/-小鼠肝臟和脂肪組織中PPARγ2的mRNA表達水平顯著降低,高血糖和胰島素抵抗癥狀明顯加重,而且TZDs藥物處理不能改善ob/ob;SHP-/-小鼠的糖尿病癥狀,對脂聯(lián)素、抵抗素等脂肪細(xì)胞因子的表達也沒有顯著影響[38]。此研究表明,在ob/ob小鼠中,敲除SHP后,TZDs藥物不能正常發(fā)揮作用,TZDs藥物發(fā)揮其降血糖和降血脂的作用需要SHP的參與。

在肥胖相關(guān)的糖尿病患者中,β細(xì)胞中的線粒體解偶聯(lián)蛋白UCP2(mitochondrial uncoupling protein)上調(diào),導(dǎo)致葡萄糖刺激的胰島素分泌受損。研究發(fā)現(xiàn),在正常胰島細(xì)胞內(nèi)過表達SHP可增強胰島素分泌,在UCP2過表達的胰島細(xì)胞內(nèi)增加SHP的表達也可恢復(fù)受損的胰島素分泌,提示SHP可通過增強線粒體葡萄糖代謝正向調(diào)節(jié)β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌,并恢復(fù)UCP2過表達β細(xì)胞中的葡萄糖敏感性[39]。但是,Park等[40]的研究顯示,在大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞系INS-1內(nèi)利用腺病毒增加內(nèi)源性SHP的表達后,胰島素基因表達的陽性調(diào)節(jié)因子BETA2/NeuroD的轉(zhuǎn)錄活性降低,胰島素基因表達被抑制,胰島素分泌受損,而在利用干擾小RNA(small interfering RNA,siRNA)抑制SHP的表達后,高糖誘導(dǎo)的胰島素基因抑制可部分恢復(fù)。研究人員在2型糖尿病模型OLETF大鼠胰島內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)果,和野生型LETO大鼠相比,OLETF大鼠胰島內(nèi)SHP的表達顯著上調(diào),相應(yīng)地,胰島素基因的表達顯著下降[40]。另一項研究也發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,SHP的敲除可使小鼠免于鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞凋亡,同時改善高血糖癥并維持胰島功能[41]。因此,SHP在維持胰島β細(xì)胞葡萄糖敏感性,調(diào)節(jié)胰島素基因表達中也起著至關(guān)重要的作用。深入研究顯示,胰島β細(xì)胞內(nèi)高度發(fā)達的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)是β細(xì)胞發(fā)揮其功能的關(guān)鍵因素。在INS-1細(xì)胞中,高葡萄糖刺激誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從而損害胰島素基因表達,這一過程由激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)介導(dǎo);當(dāng)利用siRNA抑制內(nèi)源性SHP的表達后,ATF6誘導(dǎo)的胰島素基因表達抑制被阻斷[42]。此外,SHP可與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子XBP1(X-box-binding protein 1)相互作用,并抑制Cullin3-SPOP(speckle-type POZ protein)E3連接酶復(fù)合物對XBP1的多泛素化和降解,參與調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[7]。

綜上可知,SHP是TZDs類藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵因子,并參與調(diào)節(jié)胰島素分泌,同時影響胰島β細(xì)胞功能。在胰腺內(nèi)特異性調(diào)節(jié)SHP的表達,一方面可通過影響胰島素基因表達改善胰島素分泌,另一方面可通過調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)改善2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能紊亂。

3 SHP在肥胖和脂質(zhì)代謝中的作用

一項在日本進行的研究發(fā)現(xiàn),173位受試者(在15歲之前被診斷為2型糖尿病)中有6位受試者的SHP基因出現(xiàn)了5種不同的突變,而具有這些突變的所有受試者在糖尿病發(fā)病早期均伴隨輕度或中度肥胖;在另外101位受試者(非糖尿病相關(guān)的早發(fā)性肥胖患者)中研究人員也發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的SHP突變,而在116位健康受試者(非糖尿病患者且體重正常)中未發(fā)現(xiàn)SHP突變,以上結(jié)果表明SHP遺傳突變可能與日本受試者的輕度肥胖相關(guān)[43]。另一項在白種人中進行的研究發(fā)現(xiàn),SHP突變不是導(dǎo)致白種人嚴(yán)重早發(fā)性肥胖的常見原因,并且與日本的肥胖2型糖尿病患者相比,白種人中肥胖2型糖尿病患者的SHP突變比較少見,但SHP基因位點的遺傳變異可能會影響出生體重,并可能通過影響胰島素分泌對體重指數(shù)(body mass index,BMI)產(chǎn)生影響[44～45]。以上研究表明,SHP突變可能與早發(fā)性肥胖相關(guān)并可能影響出生體重,但SHP突變產(chǎn)生的影響在不同人群中有明顯差異,需要進一步擴大研究范圍以確定其具體作用。

棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)的活性與肥胖和代謝性疾病(如2型糖尿病和血脂異常)的預(yù)防有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),SHP作為負(fù)調(diào)節(jié)因子在BAT中調(diào)節(jié)PGC-1α的表達和能量生成,在小鼠(C57BL6/129sv混合系背景)體內(nèi)敲除SHP可增加PGC-1α的表達和能量消耗,并可預(yù)防高脂飲食引起的肥胖,同時改善葡萄糖耐量,提高胰島素敏感性[46]。與此一致,另一項研究發(fā)現(xiàn),高脂飲食飼養(yǎng)10周后,與野生型小鼠相比,在白色脂肪組織(WAT)和BAT中特異性過表達SHP的TG小鼠(Swiss Webster品系)的體重和脂肪質(zhì)量指數(shù)顯著增加,并伴隨嚴(yán)重的葡萄糖耐受不良[47]。另外,研究人員在db/db小鼠中分析SHP的表達時發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,db/db小鼠WAT中SHP的表達顯著增加[47]。這些結(jié)果表明,SHP在肥胖和2型糖尿病的發(fā)展中可能具有重要作用。此外,在高脂飲食飼養(yǎng)下,同類近交系SHP基因敲除小鼠(SHP-/-小鼠,C57BL6品系)的體重和肝臟脂質(zhì)積累量顯著低于野生型小鼠,同時肝臟β氧化顯著增加,但SHP-/-小鼠表現(xiàn)出了嚴(yán)重的葡萄糖耐受不良[48]。與此類似,在ob/ob小鼠中,敲除SHP基因可減少小鼠肝臟中PPARγ2和脂肪生成基因的表達,降低肝臟甘油三酯水平,抑制脂肪肝的發(fā)展[38,49],并改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性[49]。而且,該課題組在后來的研究中發(fā)現(xiàn),與ob/ob小鼠相比,敲除SHP后的ob/ob小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的高血糖和胰島素抵抗,同時加劇葡萄糖耐受不良[38]。上述研究表明,抑制SHP的表達可能能夠預(yù)防飲食引起的肥胖以及肝臟脂肪變性,但是敲除SHP是改善還是加重葡萄糖耐受不良卻出現(xiàn)了不同的結(jié)果,這可能是小鼠培育方式以及遺傳特點的不同造成的,不管如何,該方面還需要用更細(xì)化的實驗手段來展開進一步研究。

肝臟FXR-SHP信號在控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用[4]。Kim等[4]在研究中發(fā)現(xiàn),FXR/SHP雙敲除小鼠(DKO小鼠)在早期會出現(xiàn)膽汁淤積和肝臟損傷,但這種基因敲除對老齡小鼠血糖和膽汁酸代謝有益,與野生型小鼠相比,FXR/SHP雙敲除可顯著減輕老齡小鼠的體重和脂肪組織質(zhì)量。肝臟FXR/SHP基因特異性雙敲除小鼠顯示出和DKO小鼠相似的表型,肝臟FXR/SHP基因的特異性雙敲除可改善老年小鼠葡萄糖和胰島素耐受,降低肝臟甘油三酯積聚,并增加脂肪酸利用率,對老年小鼠全身能量穩(wěn)態(tài)具有顯著影響[4]。另一項研究也發(fā)現(xiàn),在高脂飲食飼養(yǎng)后,與野生型小鼠相比,DKO小鼠對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖具有抗性,同時對肝臟脂肪變性具有保護作用。此外,在高脂飲食飼養(yǎng)后,DKO小鼠的血糖水平顯著低于野生型小鼠,并且相較于野生型小鼠在高脂飲食后出現(xiàn)的葡萄糖耐受不良,DKO小鼠葡萄糖耐受良好[5]。肝臟中SHP單敲除的小鼠也表現(xiàn)出和DKO小鼠相似的表型,在高脂飲食飼養(yǎng)后其體重明顯降低,肝臟中甘油三酯含量顯著減少,葡萄糖耐受明顯改善[5]。另外也有研究發(fā)現(xiàn),膽汁酸可通過FXR-SHP信號通路抑制SREBP-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c)的表達,從而抑制小鼠(KK-Ay小鼠)肝臟甘油三酯積聚[50]。在FXR-SHP信號下游,LRH-1可增強LXR應(yīng)答并激活脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FAS)的基因啟動子,這一過程可被SHP阻斷[51]。與此一致,在SHP基因敲除小鼠體內(nèi)FAS基因的表達水平與野生型小鼠相比顯著增加[51]。這些研究表明,SHP參與調(diào)控甘油三脂穩(wěn)態(tài)和脂肪酸合成與利用(圖3),通過調(diào)節(jié)SHP的表達調(diào)控機體脂質(zhì)代謝可能改善2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝紊亂。

圖3 SHP參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝(參照文獻[50]修改)肝臟FXR-SHP-SREBP1c信號通路在調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。Fig.3 SHP is involved in regulating lipid metabolism(modified according to Reference[50])Hepatic FXR-SHP-SREBP1c signaling pathway plays an important role in regulating lipid homeostasis.

4 結(jié)論與展望

SHP作為轉(zhuǎn)錄抑制因子通過靶向調(diào)節(jié)一系列基因參與多種通路,進而調(diào)控體內(nèi)大量的代謝過程,包括膽固醇和膽汁酸代謝、脂肪生成、葡萄糖代謝、甾類激素生物合成及細(xì)胞周期等。同時,SHP還是TZDs類藥物及二甲雙胍發(fā)揮降血糖作用的關(guān)鍵因子。此外,SHP在丙型肝炎病毒引起的糖脂代謝異常中起到重要的調(diào)節(jié)作用[52],并可通過影響生物鐘和營養(yǎng)吸收參與維持代謝穩(wěn)態(tài)[53～54]。由此可見,SHP通過復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)參與多種生物學(xué)過程,且是許多降糖藥物發(fā)揮作用的必要條件。目前針對SHP的研究尚存在一些不一致甚至相反的結(jié)果,因此對其本身功能及潛在調(diào)節(jié)通路方面的研究仍需進一步深入。另外,SHP的真正配體還沒有被確定,發(fā)現(xiàn)特定的SHP配體和合成激動劑,也將為利用SHP干預(yù)治療代謝綜合征的研究打下重要基礎(chǔ)。