張 飄，龍立書，洪 猛*，華 敏，楊 霞，曾茂芹，劉妍罕，張揚(yáng)子，楊 穎,5，溫貴蘭,5，程振濤,5，李 濤，文 明,5*

(貴州大學(xué) 動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽 550025；2.銅仁市動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 銅仁 554300；3.黔東南州農(nóng)業(yè)科學(xué)院，貴州 凱里,556000；4.貴州省畜牧獸醫(yī)研究所，貴州 貴陽 550005；5.貴州省動(dòng)物生物制品工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025；6.貴州省動(dòng)物疫病預(yù)防控制中心，貴州 貴陽 550025)

Janus 蛋白酪氨酸激酶(Janus activated kinase，JAK)-信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transductionand activators of transcription，STAT)信號(hào)途徑是DARNELL等[1]于1994年開展干擾素誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)的；該信號(hào)通路可被多種配體激活，參與細(xì)胞增殖、分化、存活和凋亡，可引起機(jī)體免疫失調(diào)、腫瘤生成和炎癥反應(yīng)等過程[2]。當(dāng)JAK通過受體二聚化或多聚化被激活后，引發(fā)STAT上特異性酪氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致STAT 蛋白構(gòu)象改變并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與特定 DNA靶序列結(jié)合(如干擾素激活序列或干擾素激活反應(yīng)元件位點(diǎn))，從而調(diào)控細(xì)胞核數(shù)千個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒(HSV)感染后，通過SOCS蛋白抑制JAK-STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)，降低機(jī)體產(chǎn)生抗病毒因子以促進(jìn)病毒增殖[5]；羊皰疹病毒(GTPV)感染后，激活機(jī)體細(xì)胞STAT3和SOCS1，抑制機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)病毒復(fù)制[6]；牛皰疹病毒(BoHV-5)感染后，通過外殼蛋白UL41通過結(jié)合AREs區(qū)和STAT1 mRNA，阻斷JAK-STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)，促進(jìn)病毒增殖[7-8]。這些結(jié)果說明，JAK-STAT信號(hào)通路在皰疹病毒感染過程中發(fā)揮重要的作用，但同屬皰疹病毒科的鴨腸炎病毒(duck enteritis viral,DEV)與JAK-STAT信號(hào)途徑存在何種關(guān)系，目前尚未見到有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。為此，本試驗(yàn)在前期研究的基礎(chǔ)上，開展DEV感染對鴨機(jī)體組織JAK-STAT信號(hào)途徑關(guān)鍵分子表達(dá)的影響，以期為闡明JAK-STAT信號(hào)通路對DEV感染過程的影響機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 雛鴨和毒株30日齡健康雛鴨100只，購自貴州省三穗縣鴨場，經(jīng)DEV核酸PCR和抗體ELISA檢測均為陰性；鴨腸炎病毒DEV-GZ株，由貴州省動(dòng)物生物制品工程技術(shù)研究中心提供。

1.2 主要試劑和儀器TRIzol RNA分離試劑、反轉(zhuǎn)錄試劑盒、SYBR Premix Ex TaqⅡ(Tli RNase H Plus),購自寶生物工程(大連)有限公司；JAK2、STAT3和SOCS1蛋白ELISA檢測試劑盒，購自上海撫生生物有限公司；細(xì)胞膜蛋白與細(xì)胞漿蛋白提取試劑盒、SDS-PAGE凝膠配制試劑盒、PVDF膜(0.2 μm)、JAK2兔單克隆抗體、辣根過氧化物標(biāo)記山羊抗兔抗體等，購自上海碧云天生物技術(shù)有限公司。

1.3 JAK2、STAT3和SOCS1基因熒光定量引物的合成根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室前期開展的鴨源JAK2、STAT3和SOCS1基因克隆結(jié)果[9]和建立相應(yīng)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法。鴨源JAK2、STAT3和SOCS1基因?qū)崟r(shí)熒光定量PCR引物詳見表1。

表1 基因引物序列

1.4 DEV人工感染模型建立取雛鴨10只，隨機(jī)分為2組，Ⅰ組(試驗(yàn)組)和Ⅱ組(對照組)，5只/組，隔離飼養(yǎng)10日，Ⅰ組腿部肌肉接種DEV-GZ株病毒液0.2 mL(1 000LD50)/只，Ⅱ組接種無菌生理鹽水0.2 mL，連續(xù)觀察其臨床癥狀并剖解觀察病理變化和PCR檢測病毒，驗(yàn)證感染模型成功與否。

1.5 DEV人工感染與鴨組織樣本采集按照1.4感染模型的時(shí)間與方式，取雛鴨90只，Ⅰ組(45只)腿部肌肉接種DEV-GZ株病毒液，Ⅱ組(45只)接種無菌生理鹽水，于接種后12，24，36，48，7，84，96 h時(shí)捕殺試驗(yàn)鴨，無菌采集組織樣本(心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、腦、胸腺、法氏囊、胸肌和十二指腸)，每組每個(gè)時(shí)段各取6只(即6個(gè)重復(fù))，―80℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.6 JAK2、STAT3和SOCS1基因表達(dá)量與蛋白含量檢測

1.6.1感染鴨組織JAK2、STAT3和SOCS1基因檢測 取1.5的組織樣品，采用TRIzol法提取組織總RNA，按照PrimeScript RT Master Mix說明書步驟反轉(zhuǎn)錄成cDNA，以β-Actin基因?yàn)閮?nèi)參基因，采用JAK2、STAT3和SOCS1基因熒光定量PCR方法進(jìn)行檢測，反應(yīng)體系為10 μL：SYBR premix Ex TagⅡ(Tli RNase H Plus)5.0 μL,F/R 0.5 μL,ddH2O 3.0 μL,cDNA 1.0 μL，每個(gè)樣品3個(gè)重復(fù)。反應(yīng)條件：95℃預(yù)變性30 s，95℃變性5 s，退火60℃ 30 s，39個(gè)循環(huán)。退火時(shí)采集熒光5 s，觀察分析不同時(shí)段感染鴨JAK2、STAT3和SOCS1基因的轉(zhuǎn)錄水平。

1.6.2感染鴨組織JAK2、STAT3和SOCS1蛋白檢測 取1.5的組織樣品，研磨勻漿后按50 mg量加入PBS 1.0 mL，混勻，3 000 r/min離心30 min，收集上清，按照檢測試劑盒說明書步驟測定上清JAK2、STAT3和SOCS1蛋白D450 nm值，代入按照標(biāo)準(zhǔn)品建立的標(biāo)準(zhǔn)曲線線性相關(guān)公式計(jì)算組織JAK2、STAT3和SOCS1蛋白表達(dá)水平。

1.7 感染鴨腸道組織JAK2、STAT3和SOCS1基因表達(dá)驗(yàn)證選取本實(shí)驗(yàn)室前期開展的DEV感染鴨十二指腸組織轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果[10]進(jìn)行JAK2、STAT3和SOCS1基因mRNA轉(zhuǎn)錄水平的驗(yàn)證；取上述試驗(yàn)鴨十二指腸樣本組織，采用細(xì)胞膜蛋白與細(xì)胞漿蛋白提取試劑盒提取組織總蛋白，SDS-PAGE凝膠電泳和Western blot，驗(yàn)證十二指腸組織JAK2蛋白表達(dá)水平。

2 結(jié)果

2.1 人工感染結(jié)果經(jīng)DEV人工感染后，Ⅰ組鴨出現(xiàn)精神沉郁、呼吸急促、排白色或綠色稀糞等臨床癥狀(圖1A1,A2正常對照)，剖解觀察可見感染鴨有典型的腸道環(huán)狀出血、腦膜充血出血、腎臟水腫出血等(圖1B1、C1、D1；圖1B2、C2、D2正常對照)，以DEV NP基因?qū)Ω闻K組織DNA提取樣本進(jìn)行PCR檢測，可見特異性DNA條帶(圖1E1)，而Ⅱ組鴨健康，剖解鴨內(nèi)臟器官組織無明顯病變，PCR檢測為陰性(圖1E2)，說明本試驗(yàn)成功建立了DEV人工感染模型。

A1.綠色稀糞；A2.糞便正常對照；B1.腸組織環(huán)狀出血帶；B2.腸組織正常對照；C1.腦組織充血、出血;C2.腦組織正常對照；D1.腎臟組織腫大、出血;D2.腎組織正常對照；E1,E2.M.DL2000 DNA Maker，-為陰性對照，+為陽性對照，其余為抽樣樣品，1～11.抽樣樣品

2.2 DEV感染鴨組織JAK2、STAT3和SOCS1基因轉(zhuǎn)錄變化選取健康雛鴨，人工感染DEV，采集不同時(shí)間感染鴨組織樣本，提取鴨組織器官總RNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，以β-Actin為內(nèi)參基因進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測分析鴨機(jī)體組織器官JAK2、STAT3和SOCS1基因轉(zhuǎn)錄水平，結(jié)果顯示DEV感染12～96 h時(shí)，JAK2基因在鴨心臟、脾臟、腦和肌肉中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期下調(diào)后期上調(diào)趨勢，而在鴨肝臟、肺臟、腎臟、胸腺、十二指腸和法氏囊中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期上調(diào)后下調(diào)趨勢(表2)；STAT3基因在感染鴨心臟、肝臟、法氏囊和肌肉中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期下調(diào)后期上調(diào)趨勢，而在感染鴨脾臟、肺臟、腎臟、腦組織、胸腺和十二指腸中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期上調(diào)后期下調(diào)趨勢(表3)；SOCS1基因在感染鴨心臟、肺臟、腎臟、腦組織、十二指腸、法氏囊和肌肉中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)上調(diào)趨勢，在感染鴨肝臟和腦中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期上調(diào)后期下調(diào)趨勢，而在感染鴨脾臟中的轉(zhuǎn)錄水平總體呈現(xiàn)前期下調(diào)后期上調(diào)趨勢(表4)。結(jié)果表明，DEV感染對鴨機(jī)體組織器官JAK-STAT信號(hào)通路相關(guān)基因JAK2、STAT3和SOCS1基因的轉(zhuǎn)錄水平均有不同程度的影響。

表2 未感染與DEV感染后不同時(shí)間各組織中JAK2基因的轉(zhuǎn)錄變化

表3 未感染與DEV感染后不同時(shí)間各組織中STAT3基因的轉(zhuǎn)錄變化

表4 未感染與DEV感染后不同時(shí)間各組織中SOCS1基因的轉(zhuǎn)錄變化

2.3 DEV感染鴨組織JAK2、STAT3和SOCS1蛋白表達(dá)變化采集如上人工感染DEV后不同時(shí)間的鴨組織器官樣本，研磨勻漿離心取上清，采用相應(yīng)ELISA檢測試劑盒檢測分析JAK2、STAT3和SOCS1蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果顯示DEV感染12～96 h，JAK2蛋白在感染鴨心臟、肝臟、脾臟、腎臟、肺臟、腦組織、胸腺、十二指腸、法氏囊和肌肉中的表達(dá)水平均低于Ⅱ組(表5)；STAT3蛋白在感染鴨心臟、肝臟、脾臟、腎臟、肺臟、腦組織、胸腺、十二指腸、法氏囊和肌肉中的表達(dá)水平亦低于Ⅱ組(表6)；而SOCS1蛋白在感染鴨心臟、肝臟、脾臟、腎臟、肺臟、腦組織、胸腺、十二指腸、法氏囊和肌肉中的表達(dá)水平高于Ⅱ組(表7)。結(jié)果表明，DEV感染可下調(diào)鴨機(jī)體組織器官JAK-STAT信號(hào)通路中JAK2蛋白和STAT3蛋白的表達(dá)水平，可上調(diào)SOCS1蛋白的表達(dá)水平。

表5 未感染與DEV感染后不同時(shí)間不同組織中JAK2蛋白的表達(dá)變化

表6 未感染與DEV感染后不同時(shí)間不同組織中STAT3蛋白的表達(dá)變化

表7 未感染與DEV感染后不同時(shí)間不同組織中SOCS1蛋白的表達(dá)變化

2.4 JAK2、STAT3和SOCS1基因轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達(dá)變化驗(yàn)證經(jīng)轉(zhuǎn)錄組測序分析顯示，感染鴨十二指腸JAK-STAT信號(hào)通路被激活，DEV感染24 h時(shí)SOCS1基因轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，而JAK2和STAT3基因轉(zhuǎn)錄水平不變(圖2)；DEV感染48 h時(shí)SOCS1、JAK2和STAT3基因轉(zhuǎn)錄水平不變(圖3)；DEV感染72 h時(shí)SOCS1和STAT3基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，而JAK2基因轉(zhuǎn)錄水平不變(圖4)；DEV感染96 h時(shí)SOCS1和STAT3基因轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，而JAK2基因轉(zhuǎn)錄水平不變(圖5)。經(jīng)Western blot檢測(圖6)顯示，感染鴨十二指腸JAK2蛋白在DEV感染24，48，72，96 h時(shí)表達(dá)水平與ELISA檢測結(jié)果基本一致。

圖2 24 h時(shí)十二指腸轉(zhuǎn)錄水平

圖3 48 h時(shí)十二指腸轉(zhuǎn)錄水平

圖4 72 h十二指腸轉(zhuǎn)錄水平

圖5 96 h十二指腸轉(zhuǎn)錄水平

A.柱狀圖；B.印跡圖

3 討論

JAK-STAT信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與機(jī)體內(nèi)多個(gè)化學(xué)信號(hào)傳遞過程，如細(xì)胞凋亡、增殖分化以及炎癥發(fā)展等；該通路還能調(diào)節(jié)遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)錄表達(dá)，是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)之間相互作用的主鏈[11]，也是淋巴細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，維持T細(xì)胞活化和分化[12]。研究表明，在動(dòng)物機(jī)體健康組織中JAK-STAT通路的信號(hào)傳遞受到良好的控制，可在細(xì)胞內(nèi)不同水平上進(jìn)行調(diào)節(jié)[13]；當(dāng)動(dòng)物機(jī)體受到病毒感染時(shí)，SOCS蛋白被特異性誘導(dǎo)高表達(dá)，抑制JAK-STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)病毒復(fù)制[14-15]，如艾滋病病毒(HIV-1)、甲型流感病毒(IAV)、日本乙型腦炎病毒(JBV)和丙肝病毒(HCV)等；同時(shí)JAK-STAT信號(hào)通路在某些因子刺激下發(fā)揮抗病毒作用，如干擾素-α(IFN-α)激活JAK-STAT信號(hào)通路后，可抑制丙型肝炎病毒增殖[16]。但是，JAK-STAT信號(hào)通路被激活后也會(huì)帶來一些不良反應(yīng)，如：乙肝病毒(HBV)直接損傷腎組織機(jī)制可能與JAK-STAT信號(hào)通路被激活有關(guān)[17]、某些因子可通過JAK-STAT信號(hào)通路增強(qiáng)癌細(xì)胞增殖和侵襲能力[18]等。目前，國內(nèi)有關(guān)鴨腸炎病毒(DEV)感染對鴨機(jī)體組織JAK-STAT信號(hào)通路的影響研究尚未見報(bào)道。因此，本研究開展DEV感染對鴨機(jī)體組織JAK-STAT信號(hào)途徑關(guān)鍵分子表達(dá)的影響，以期為闡明JAK-STAT信號(hào)通路對DEV感染過程的影響機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

JAK-STAT信號(hào)通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而以簡單而有效的方式激活細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞活化，其發(fā)出的信號(hào)在先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫的起始和調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，而信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與STAT，可以在跨膜受體和細(xì)胞核之間的直接通信，這時(shí)候STAT既作為細(xì)胞質(zhì)信號(hào)蛋白，又作為核轉(zhuǎn)錄因子，同時(shí)具有多種靶基因，而當(dāng)細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上其特異性受體結(jié)合時(shí)，細(xì)胞質(zhì)受體相關(guān)JAK的激酶活性被激活，激活的JAK磷酸化細(xì)胞因子受體的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸殘基以提供STAT的停靠位點(diǎn)，STAT通過SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合細(xì)胞因子受體并且通過JAKs在酪氨酸殘基上磷酸化，導(dǎo)致通過SH2磷酸鹽相互作用形成同源或異源二聚體，二聚化的STAT隨后從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在核中結(jié)合特定的DNA元件來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子應(yīng)答基因的表達(dá)[3-4]。同時(shí)，SOCS基因被誘導(dǎo)激活，從而抑制JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)，除此之外SOCS1還含有額外的激酶抑制區(qū)(KIR)，來抑制JAKs的催化活性。本研究發(fā)現(xiàn)，感染DEV后，各組織中JAK2、STAT3和SOCS1基因的轉(zhuǎn)錄水平均有不同程度的變化，說明DEV感染有效激活了JAK-STAT信號(hào)通路中JAK2、STAT3和SOCS1基因轉(zhuǎn)錄，但在JAK2和STAT3基因轉(zhuǎn)錄后翻譯卻受到了抑制，這是否是SOCS基因激酶抑制區(qū)在發(fā)揮抑制作用，或者是SOCS1蛋白本身對JAK2和STAT3基因翻譯具有抑制作用，都需要進(jìn)一步的試驗(yàn)，但可以肯定的是SOCS1蛋白在JAK-STAT信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制仍然為負(fù)調(diào)控。

研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒感染會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號(hào)通路的磷酸化程度降低，這其中可能是通過抑制JAK-STAT信號(hào)通路，從而降低抗病毒因子的產(chǎn)生[5]。SOCS1蛋白作為JAK-STAT通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)蛋白，在病毒感染過程中呈現(xiàn)特異性的升高，認(rèn)為SOCS1含量升高可能是導(dǎo)致宿主在抗病毒過程中反應(yīng)突然衰弱的原因。隨后通過對SOCS1蛋白含量的上升調(diào)控，則可引起干擾素產(chǎn)生的減少，來促進(jìn)病毒復(fù)制，這可能是通過SOCS1核轉(zhuǎn)位功能來影響SOCS1抑制干擾素的產(chǎn)生[9]，而HUO等[19]研究發(fā)現(xiàn)，維甲酸誘導(dǎo)基因1(RIG-1)可以促進(jìn)干擾素的表達(dá)來防御DEV的感染，但RIG-1的表達(dá)又由STAT1介導(dǎo)，STAT1的表達(dá)和磷酸化直接影響RIG-1的抗病毒機(jī)制，STAT1與STAT3均為同一家族成員，是否SOCS1抑制STAT3的同時(shí)也抑制STAT1，從而導(dǎo)致STAT1表達(dá)或磷酸化被抑制，引起RIG-1的抗病毒機(jī)制和干擾素的表達(dá)減弱，從而表現(xiàn)出SOCS1抑制干擾素的產(chǎn)生，當(dāng)然生物體進(jìn)行防御是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，這也許只是其中一部分。本試驗(yàn)中DEV感染后雛鴨組織JAK2蛋白和STAT3蛋白的表達(dá)水平均下調(diào)，但SOCS1蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)上調(diào)，從而使DEV感染鴨癥狀加重，這是否也是通過SOCS1核轉(zhuǎn)位功能來影響SOCS1抑制干擾素的產(chǎn)生，來促進(jìn)DEV復(fù)制，需要進(jìn)一步試驗(yàn)來證明。楊穎等[20]研究表明，通過雛鴨腿部肌肉注射感染DEV后10 h內(nèi)即均可檢測到肝臟、脾臟、腦、胸腺、腎臟和肺臟等組織中DEV的病毒含量，說明腿部肌肉注射DEV感染時(shí)間更短，而本試驗(yàn)開始對JAK2、STAT3、SOCS1基因或蛋白進(jìn)行檢測的時(shí)間為12 h，無法獲取DEV開始感染時(shí)JAK2、STAT3、SOCS1基因或蛋白的變化情況，但可以知道的是SOCS1蛋白抑制JAK-STAT通路信號(hào)，從而促進(jìn)DEV的增殖。

轉(zhuǎn)錄組包括特定組織或細(xì)胞在某一時(shí)期內(nèi)表達(dá)的所有RNA的集合,包括small RNA、lncRNA及mRNA等[21]，目前已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物、植物、細(xì)菌、病毒等領(lǐng)域[22-23]。一直以來實(shí)時(shí)熒光定量PCR(quantitative real-time PCR,q RT-PCR)都被作為是轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果驗(yàn)證的方法之一，去證明轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果的可靠性。本試驗(yàn)中JAK2、STAT3和SOCS1基因均可轉(zhuǎn)錄出成熟mRNA，并翻譯成蛋白質(zhì)，而研究發(fā)現(xiàn)十二指腸是DEV感染重要靶器官[24]，基于這一點(diǎn)，本次選取十二指腸組織轉(zhuǎn)錄組測序和JAK2蛋白Western blot結(jié)果來對實(shí)時(shí)熒光定量PCR和JAK2蛋白ELISA檢測結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，從而去驗(yàn)證實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果和ELISA檢測結(jié)果的可靠性。通過十二指腸轉(zhuǎn)錄組測序可以看出感染DEV后JAK-STAT信號(hào)通路會(huì)被激活，且JAK2、STAT3和SOCS1基因轉(zhuǎn)錄結(jié)果與實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果一致，同樣的Western blot與JAK2蛋白ELISA檢測結(jié)果一致。

DEV感染可激活鴨機(jī)體組織JAK-STAT信號(hào)通路，且是從蛋白質(zhì)水平上對JAK-STAT信號(hào)通路進(jìn)行負(fù)調(diào)控；當(dāng)JAK2和STAT3蛋白表達(dá)下調(diào)時(shí)，SOCS1蛋白表達(dá)水平上調(diào)，可能為SOCS1蛋白抑制JAK2和STAT3蛋白的表達(dá)，從而抑制JAK-STAT信號(hào)通路激活，來促進(jìn)DEV的增殖。