李秀琴，張娟

（上饒市人民醫(yī)院血液科，江西 上饒 334000）

多發(fā)性骨髓瘤是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，是血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1-2]。多發(fā)性骨髓瘤的常見癥狀是貧血、骨痛、腎功能不全、出血、感染等，多發(fā)于＞40 歲人群[3]。近年來，隨著硼替佐米在臨床治療中的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤患者的OS、PFS 得到明顯提高，但進口硼替佐米價格昂貴，因此，探尋新的治療藥物具有重要意義。基于此，本研究探討國產(chǎn)硼替佐米治療多發(fā)性骨髓的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月至2020年4月本院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者40 例的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同分為兩組，每組20 例。對照組男8 例，女12 例；年齡38～79歲，平均（58.73±5.74）歲；疾病分型：IgG-k型8例，IgG-λ型5例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，輕鏈型1例；國際分期系統(tǒng)（ISS）分期：Ⅰ級2例，Ⅱ級9例，Ⅲ級9例；DS分期：ⅠA級1例，ⅡA級1例，ⅢA級13例，ⅢB級5例；骨損害部位：≥3處16 例，＜3 處 4 例。觀察組男 9 例，女 11 例；年齡 44～73 歲，平均（58.40±5.74）歲；疾病分型：IgG-k型9例，IgG-λ型4例，IgA-k型2例，IgA-λ型4例，IgD-λ型1例；ISS分期：Ⅰ級1例，Ⅱ級 8 例，Ⅲ級 11 例；DS 分期：ⅡA 級 1 例，ⅡB 級 1 例，ⅢA級14例，ⅢB級4例；骨損害部位：≥3處14例，＜3處6例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》[4]；②經(jīng)生化常規(guī)、血常規(guī)、骨髓檢查、骨骼X線等檢查確診；③骨髓中漿細(xì)胞含量＞10%；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心力衰竭、肝功能不全者；②伴有白血病、淋巴瘤等血液惡性腫瘤病史者；③對本研究所用藥物過敏者；④同時采用其他治療方法者；⑤治療依從性差。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組給予進口硼替佐米（國藥準(zhǔn)字J20100108，西安楊森制藥，規(guī)格：3.5 mg）、地塞米松（天津金耀集團，國藥準(zhǔn)字H42020019，規(guī)格：1 mL∶5 mg）聯(lián)合沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H41022642，規(guī)格：25 mg）治療，進口硼替佐米：第1、4、8、11 天時皮下注射1.3 mg/m2，地塞米松：第1、2、4、5、8、9、11、12 小時均進行靜脈滴注，環(huán)磷酰胺：第1、8天時進行靜脈滴注300 mg/m2。3周為1個療程，共治療4個療程。

1.3.2 觀察組 觀察組給予國產(chǎn)硼替佐米（正大天晴公司，國藥準(zhǔn)字H20183261，規(guī)格：3.5 mg）、地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，地塞米松、環(huán)磷酰胺用量與對照組一致；國產(chǎn)硼替佐米：第1、4、8、11 天皮下注射1.3 mg/m2。3 周為1 個療程，共治療4個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組臨床療效、血液學(xué)毒性、骨代謝指標(biāo)與調(diào)節(jié)因子水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況。①治療后，根據(jù)2016年IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)[3]評價治療效果，疾病進展（PD）：血清M 蛋白較前增加，瘤組織明顯增大；疾病穩(wěn)定（SD）：血清M 蛋白及軟瘤組織無明顯變化；微小緩解（MR）：25%≤血清M 蛋白減少＜50%；75%≤24 h 尿M 蛋白減少＜90%；部分緩解（PR）：血清M 蛋白減少≥50%，24 h 尿M 蛋白減少≥90%或降至＜200 mg/24 h；非常好的部分緩解（VGPR）：蛋白電泳檢測不到M 蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性，或血清M 蛋白降低≥90%且尿M 蛋白＜100 mg/24 h；完全緩解（CR）：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；嚴(yán)格完全緩解（sCR），有40%的患者獲得了非常好的部分緩解。治療總有效率（ORR）=（sCR+CR+VGPR+PR+MR）/總例數(shù)×100%。②治療過程中，采用外周血血常規(guī)計數(shù)評估血液學(xué)毒性。③治療前及治療4個療程后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測分泌型糖蛋白（DKKI）、骨骼保護因子（OPG）水平，采用速率法檢測血清堿性磷酸酶（ALP）水平。④比較兩組不良反應(yīng)（肺部感染、皮疹、感染性高熱、麻痹性腸梗阻、真菌感染、胃腸道反應(yīng)）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 兩組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組血液學(xué)毒性比較 兩組白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2～4。

表2 兩組白細(xì)胞計數(shù)分級比較[n（%）]Table 2 Comparison of white blood cell count classification between the two groups[n(%)]

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)與調(diào)節(jié)因子水平比較 治療后，兩組DKK-I、ALP、OPG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

表5 兩組骨代謝指標(biāo)與調(diào)節(jié)因子水平比較（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

表5 兩組骨代謝指標(biāo)與調(diào)節(jié)因子水平比較（）Table 5 Comparison of bone metabolism indexes and regulatory factor levels between the two groups()

注：DKK-I，泌型糖蛋白；OPG，骨骼保護因子，ALP，血清堿性磷酸酶。與本組治療前比較，aP＜0.05

ALP（U/L）74.73±10.34 74.22±10.12 0.158 0.876 68.13±8.52a 64.23±8.23a 1.472 0.149時間治療前治療后組別對照組（n=20）觀察組（n=20）t值P值對照組（n=20）觀察組（n=20）t值P值DKK-I（μg/L）55.21±9.74 55.76±9.62 0.180 0.858 42.27±7.68a 38.97±6.59a 1.458 0.153 OPG（pmol/L）866.05±60.17 867.86±61.24 0.094 0.925 970.42±64.84a 997.23±68.81a 1.268 0.213

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表6。

表3 兩組血紅蛋白計數(shù)分級比較［n（%）]Table 3 Comparison of two groups of hemoglobin count classification[n(%)]

表4 兩組血小板計數(shù)分級比較[n（%）]Table 4 Comparison of platelet count classification between the two groups[n(%)]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤以骨髓中漿細(xì)胞克隆性增殖，分泌單克隆免疫蛋白球或其片段（M蛋白），且伴隨溶骨性病變、感染等臨床表現(xiàn)。其病因尚未完全明確，臨床研究中認(rèn)為與電離輻射、遺傳因素、病毒感染等密切相關(guān)，也與分化的晚期B 細(xì)胞、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常、骨髓微環(huán)境破壞和細(xì)胞因子異常分泌有關(guān)[4-5]。目前，臨床治療中采用化療對多發(fā)性骨髓瘤患者的疾病進行治療，能緩解患者的病情，延長患者的生存時間，但該治療方法易降低患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者會影響患者疾病的治療，甚至危及患者的生命[6]。近年來，多發(fā)性骨髓瘤仍無法治愈，但隨著研究的不斷深入，對多發(fā)性骨髓瘤的治療有了明顯的提高。

地塞米松作為糖皮質(zhì)類激素，具有抗炎、抗毒的作用，能降低血液學(xué)毒性，減輕炎癥反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞的聚集，并抑制溶酶體酶的釋放和MSC的增殖，增強ALP活性，促進患者骨細(xì)胞分化；同時，還能防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，降低免疫球蛋白與細(xì)胞表面受體的結(jié)合能力，并抑制白介素的合成與釋放，從而提高患者的免疫功能。沙利度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，是合成性谷氨酸衍生物，也是血管生成抑制劑，具有較強的抗腫瘤活性、抗炎、抗血管生成的作用，能通過介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境，自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等達(dá)到調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，減少骨細(xì)胞形成與活性，降低瘤細(xì)胞的增殖；同時，該藥可調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子及影響其相互間的作用，從而降低瘤細(xì)胞的生存率；還能降低其他聯(lián)用藥物對患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組治療總有效率、血液學(xué)毒性、不良反應(yīng)、DKK-I、OPG、ALP 發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明國藥硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果與進口硼替佐米效果相當(dāng)。分析原因為，硼替佐米是泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解機制研制的一種雙肽基硼酸鹽類似物，被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療多發(fā)性骨髓瘤中，其治療效果較為顯著。其作為蛋白酶體抑制劑，可抑制蛋白酶體降解相關(guān)蛋白，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的泛素化蛋白質(zhì)和錯誤折疊的蛋白質(zhì)積累，進而使細(xì)胞凋亡，降低腫瘤細(xì)胞數(shù)量，達(dá)到促進腫瘤細(xì)胞死亡的目的，改善患者的病情；同時，硼替佐米作為合成的硼酸二肽，具有較高的選擇性，與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合，達(dá)到抑制糜蛋白或胰蛋白活性的作用，干擾細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋零，從而促進患者恢復(fù)；大量研究表明，硼替佐米是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的全新靶向治療藥物[7-9]。硼替佐米還能抑制患者內(nèi)皮細(xì)胞生長和新生血管的生成，促進骨髓瘤細(xì)胞的凋零；同時，還能調(diào)控組蛋白去乙?；富蚣易錓的表達(dá)，抑制特異性蛋白水解，誘導(dǎo)蛋白高度乙?；?，抑制細(xì)胞粘附遷移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡；且還具有起效迅速、緩解率高等優(yōu)點[10-11]。但該藥對患者具有較強的不良反應(yīng)，故臨床均采用地塞米松和沙利度胺與硼替佐米聯(lián)合用藥[12]。目前，對于硼替佐米藥物的使用中，長期依賴進口的硼替佐米，價格較昂貴，對于大部分患者負(fù)擔(dān)較重。而近年來，隨著國產(chǎn)硼替佐米的上市，其價格較低廉，患者可長期使用，且其效果與進口硼替佐米無明顯差異，不良反應(yīng)可控，能有效改善患者病情。

綜上所述，采用國產(chǎn)硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤與進口硼替佐米比較療效無明顯差異，不良反應(yīng)可控，對改善患者病情具有重要意義。