★ 盧靜靜 許貞 李磊 劉飛祥 張懷亮（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

癲癇是一種常見的慢性腦部疾病，由大腦神經(jīng)元的過度放電引起，具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性等特點。癲癇作為神經(jīng)內(nèi)科第二大疾?。?］，全球有7 000多萬人因癲癇處在社會大眾的偏見帶來的陰霾中，嚴(yán)重影響其心理狀態(tài)及生活質(zhì)量［2］。本病屬中醫(yī)學(xué)“癇證”范疇，俗稱“羊癇風(fēng)”，病理因素多以“痰、瘀”為主。西醫(yī)治療癲癇主要有苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癇藥物、手術(shù)治療、基因和細(xì)胞移植治療等方法，但因副作用大、費用高，臨床運用受到一定限制［3］。中醫(yī)藥在辨證論治的基礎(chǔ)上無論是服用中藥或針灸治療均有顯著效果，價格低廉、副作用小、作用持久穩(wěn)定［4-5］。

近年來，中醫(yī)藥研究領(lǐng)域百花齊放，學(xué)術(shù)爭鳴，多篇基于隨機對照試驗的中醫(yī)藥治療癲癇臨床療效的系統(tǒng)評價不斷涌現(xiàn)出來，肯定了中醫(yī)藥治療癲癇在臨床療效及安全性方面的優(yōu)勢。但多個系統(tǒng)評價納入中醫(yī)藥療法種類多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不甚統(tǒng)一，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，目前尚缺乏中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評價/Meta分析的再評價。鑒于此，本研究對中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評價進行再評價，評估其納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及其結(jié)論的可靠程度，為臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)支持，從而為癲癇的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：納入基于隨機對照試驗公開發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評價/Meta分析，語言限中、英文；（2）研究對象：原始研究對象包括原發(fā)性癲癇、卒中后癲癇、外傷后癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、未分類癲癇、小兒癲癇等，符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其年齡、性別、病情輕重程度、發(fā)病誘因等均不限；（3）干預(yù)措施：試驗組采用中醫(yī)藥療法為主，包括中藥（中藥湯劑、中成藥、單味藥等）、針灸(針刺、電針、穴位埋線等)、針?biāo)幗Y(jié)合等，對照組僅采用常規(guī)有效的抗癲癇藥物西藥或空白對照；（4）結(jié)局指標(biāo)：包括總有效率、顯效率、腦電圖改善率、病死率、發(fā)作時間減少、發(fā)作次數(shù)控制、腦電圖局灶性放電頻數(shù)、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)等在內(nèi)的文獻(xiàn)中所有指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（保留其最早發(fā)表、數(shù)據(jù)最全的一篇）；（2）因文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失而無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）會議論文；（4）動物實驗類文獻(xiàn)；（5）關(guān)于系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量評價和綜述性文章。

1.2 檢索策略 本研究在線全面檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)（WanFang Data）、PubMed、Webof Science數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年2月公開發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評價/Meta分析，中文檢索詞包括：癲癇、癇證、系統(tǒng)評價、Meta分析、薈萃分析、循證評價等，英文檢索詞包括：epilepsy、XianZheng、systematic review、meta-analysis、evidence-based evaluation等，檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合，并依據(jù)具體數(shù)據(jù)庫特征調(diào)整不同的檢索策略以免遺漏。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價 首先由兩位研究者分別依據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)，獨立進行文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)的摘取工作，后進行交叉核對，所遇分歧由第三位評價者協(xié)助處理，提取文獻(xiàn)內(nèi)容時應(yīng)首先設(shè)計好資料提取表格，其中包含文章標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、納入病例數(shù)、納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價方法及結(jié)論等內(nèi)容。方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量評價則分別采用AMSTAR量表［6］以及GRADE系統(tǒng)［7-8］由兩位研究者獨立進行，為盡量確保評價客觀公正，兩者交叉核對，并由第三方處理評價過程中的爭議。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)2 311篇，經(jīng)Note Express查重后，排除其中684篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要后排除非系統(tǒng)評價/Meta分析文獻(xiàn)669篇，涉及其他疾病種類文章73篇，動物實驗7篇，干預(yù)措施為不同西藥、西藥與安慰劑對照等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)850篇。納入的28篇文獻(xiàn)中，經(jīng)閱讀全文后，排除中英文重復(fù)的文章1篇、僅含有會議摘要的系統(tǒng)評價3篇、期刊論文與碩博論文重復(fù)1篇、綜述類文章2篇、非完全基于隨機對照的文章4篇、包含不同中醫(yī)藥療法比較的文章2篇，最終納入文章15篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究所納入的15篇系統(tǒng)評價/Meta分析，全部為中文文獻(xiàn)，其中12篇［9-14,18-23］為期刊發(fā)表論文，3篇［15-17］為碩士學(xué)位論文。治療措施分為：中藥+西藥vs西藥，中藥vs西藥對照/安慰劑，中藥or針灸or外治法vs西藥等，15篇研究中有10篇［9-12,14-15,19,21,23］運用Jadad量表，5篇［13,16,18,20,22］采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT研究進行質(zhì)量評價。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

（續(xù)表）

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 本研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價采用AMSTAR量表［6］逐個條目進行評分，所有研究的方法學(xué)質(zhì)量評價分值均在2~8分之間，其中1篇得分為4分，屬低質(zhì)量；其余分值均在5~8分之間，為中等質(zhì)量；無9分及以上高質(zhì)量研究。15個研究均未在相關(guān)網(wǎng)站進行注冊，同時排除的研究文獻(xiàn)的清單均未提供，僅有1篇［12］研究提及可能存在相關(guān)利益沖突；4篇［9,11,14,18］研究對資料的提取不具有可重復(fù)性故而無法核實是否查全；4篇［9,11,12,17］研究僅檢索中文數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索不全面；只有3篇研究［11,16,20］在納入標(biāo)準(zhǔn)中考慮到文獻(xiàn)的發(fā)表情況，其他研究納入標(biāo)準(zhǔn)中均未說明是否考慮灰色文獻(xiàn)；僅有1篇［9］研究未對發(fā)表偏倚進行評估。見表2。

表2 中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評價/Meta分析文獻(xiàn)的AMSTAR量表評分結(jié)果

2.4 證據(jù)質(zhì)量分級 應(yīng)用GRADE工具對納入本研究的15篇系統(tǒng)評價/Meta分析的證據(jù)質(zhì)量進行分級評定，共包含38個結(jié)局指標(biāo)，其中中級質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)僅有9個，其余指標(biāo)質(zhì)量均為低或極低，其中總有效率、顯效率、不良反應(yīng)、腦電圖改善率為主要中級質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)。見表3。

表3 中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評價/Meta分析文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果

2.5 主要觀察指標(biāo)及療效評價

2.5.1 總有效率 9篇［9-13,15-16,19,21,23］文獻(xiàn)顯示出中醫(yī)藥治療癲癇在總有效率方面占優(yōu)勢，治療組包含單純中藥如柴胡疏肝散加減、定癇湯加減、熄風(fēng)止痙法或聯(lián)合西藥治療癲癇，具體結(jié)果如下：中西醫(yī)結(jié)合治療總有效率優(yōu)于西醫(yī)對照治療組［OR=5.11，95 %CI（3.74，6.97）；OR=4.28，95 %CI（2.80，6.55）；OR=3.12，95 %CI（2.26，4.30）；OR=5.17，95 %CI（3.02，8.82）］［9-10,12,19］。中藥聯(lián)合西藥治療對多種原因引起的癲癇療效均優(yōu)于單純西藥組［Z=6.32，95 %CI（1.97，3.63）；Z=5.34，95 %CI（3.04，11.04）；Z=4.19，95 %CI（1.88，5.67）；Z=4.75，95 %CI（1.94，4.94）；Z=2.95，95 %CI（1.70，13.99）；Z=8.45，95 %CI（2.56，4.52）］［23］。單純中藥組治療癲癇總有效率優(yōu)于西藥組有效率［OR=4.68，95 %CI（3.52，6.231）；OR=4.12，95 %CI（3.55，4.80）；OR=2.47，95 %CI（1.66，3.66）］［11-12,21］。柴胡疏肝湯加減治療癲癇的有效性較對照西藥組具有優(yōu)勢［RR=1.49，95 %CI（1.17，1.89），P=0.001］［13］。 利用熄風(fēng)止痙法治療小兒癲癇總體有效率優(yōu)于西藥對照組［RR=1.27，95 %CI（1.19，1.34）］［16］。

2.5.2 腦電圖改善率 7篇［13-14,16-17,20-21,23］文獻(xiàn)分析了中醫(yī)藥對癲癇患者腦電圖改善的效果，具體如下：柴胡疏肝湯加減對腦電圖改善率優(yōu)于常規(guī)抗癲癇西藥組［RR=1.45，95 %CI（1.21，1.75），P＜0.001］。中西醫(yī)結(jié)合治療能有效改善難治性癲癇患者的腦電圖異常［OR=0.38，95 %CI（0.24，0.6）；OR=4.10，95 %CI（1.99，8.43）；Z=5.00，95 %CI（1.62，3.00）］。熄風(fēng)止痙法治療小兒癲癇腦電圖好轉(zhuǎn)方面優(yōu)于抗癲癇西藥組［RR=1.28，95 %CI（1.08，1.51）］。與抗癲癇藥治療相比，定癇湯加減聯(lián)合抗癲癇藥治療前后腦電圖改善率方面具有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=7.05，95 %CI（1.19，41.66）］。單純中藥治療小兒癲癇相比西藥對照在改善腦電圖有效率方面更占優(yōu)勢［OR=1.77，95 %CI（1.35，2.31），P＜0.000 1］。

2.5.3 顯效率 3篇［16,20,22］文獻(xiàn)對中醫(yī)藥治療癲癇的顯效率進行了分析評價，評價結(jié)果均顯示中醫(yī)藥治療癲癇的顯效率優(yōu)于對照組干預(yù)措施，具體如下：熄風(fēng)止痙法與常規(guī)西藥相比能有效減少癲癇患者的發(fā)作頻率［OR=3.69，95 %CI（1.53，8.92），P=0.004］。定癇湯加減聯(lián)合丙戊酸鈉或卡馬西平治療癲癇的顯效率優(yōu)于抗癲癇藥組［OR=1.96，95 %CI（1.16，3.29）；OR=2.75，95 %CI（1.59，4.75）］。穴位埋線治療癲癇前后發(fā)作頻次減少75 %的病例數(shù)少于西藥組I2=41 %（P＜0.000 01），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5.4 中醫(yī)證候積分 僅有一項［16］研究評價了中醫(yī)證候積分且為陰性結(jié)果，熄風(fēng)止痙法相比常規(guī)西藥治療癲癇在中醫(yī)證侯療效方面無優(yōu)勢［RR=1.13，95 %CI（0.92，1.39），P=0.23］。

2.5.5 不良反應(yīng) 6篇研究［10,13-16,20］對不良反應(yīng)進行了評價，其中3篇［14-16］為陰性結(jié)果：①在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，熄風(fēng)止痙法與抗癲癇西藥治療小兒癲癇不存在明顯差異［RR=0.27，95 %CI（0.03，2.49），P=0.25］。②中西醫(yī)結(jié)合治療難治性癲癇在不良反應(yīng)這一指標(biāo)上與單純西藥相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。③中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)普通治療腦卒中后癲癇相比產(chǎn)生頭暈惡心、犯困等副作用的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［Z=1.56，RR=0.35，95 %CI（0.15，1.26），P＞0.05］。聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液能夠減少治療過程中可能出現(xiàn)的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)［OR=0.47，95 %C（I0.29，0.73）］［10］。柴胡疏肝湯加減聯(lián)合抗癲癇藥物在減少胃腸道不適、頭暈發(fā)生率方面優(yōu)于對照組，而在嗜睡發(fā)生率方面無明顯差異［RR=0.47，95 %CI（0.20，1.08）；RR=0.41，95 %CI（0.19，0.90）；RR=0.94，95 %CI（0.42，2.11），P=0.89］［13］。定癇湯加減聯(lián)合抗癲癇藥物在減輕消化、神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于單純抗癲癇藥物組［OR=0.29，95 %CI（0.15，0.57）；OR=0.19，95 %CI（0.10，0.37）；OR=0.29，95 %CI（0.12，0.70）］，而在減輕血液系統(tǒng)、皮疹不良反應(yīng)發(fā)生率方面無明顯差異［OR=0.47，95 %CI（0.11，1.93）；OR=0.22，95 %CI（0.04，1.35）］［20］。

3 討論

3.1 中醫(yī)藥治療癲癇的療效 系統(tǒng)評價被認(rèn)為是循證醫(yī)學(xué)中最可靠、最科學(xué)的高級別證據(jù)，每年新發(fā)表的系統(tǒng)評價數(shù)以千計，但缺乏能為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)的高質(zhì)量系統(tǒng)評價分析［24-25］，本研究納入的15篇文獻(xiàn)發(fā)表在2006年—2019年，近5年研究達(dá)半數(shù)以上，表明目前臨床中關(guān)于中醫(yī)藥治療癲癇的研究處于上升趨勢；因其復(fù)雜及難治的特點，其中有關(guān)中西醫(yī)聯(lián)合治療癲癇方面的研究占多數(shù)。從本次納入的15篇中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評價的資料來看，可以肯定中醫(yī)藥治療癲癇的療效。但原始臨床研究的研究設(shè)計方法可能存在不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯栴}，也會對此結(jié)論產(chǎn)生影響。

3.2 中醫(yī)藥治療癲癇的方法學(xué)質(zhì)量有待提高 所納入的15篇中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價AMSTAR條目得分表明，所有文獻(xiàn)均為低質(zhì)量及中等質(zhì)量文章，只有將系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量提高，方能更好地為臨床決策提供證據(jù)支持。納入的所有研究均未注冊，可能會使系統(tǒng)評價的嚴(yán)謹(jǐn)性遭到質(zhì)疑。僅有20 %的研究考慮了文獻(xiàn)的發(fā)表情況，可能會遺漏相關(guān)研究信息導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生，降低研究結(jié)果的真實、可靠度；90 %以上研究未說明相關(guān)利益沖突，可能存在的潛在利益沖突將會影響研究結(jié)果的客觀性，排除的文獻(xiàn)清單在所納入的研究中均未提及，僅對研究的特征進行了描述，使得研究者在判斷證據(jù)實用性及臨床異質(zhì)性的過程中產(chǎn)生偏差。

3.3 中醫(yī)藥治療癲癇的證據(jù)強度較低 通過GRADE系統(tǒng)工具對納入研究中包含的所有結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量分級，結(jié)果顯示：中級質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)僅有9個，其余指標(biāo)質(zhì)量分級均為低或極低級，因此，所納入研究得出的結(jié)論證據(jù)支持不足，科學(xué)性有待考證，難以為中醫(yī)藥治療本病進行推廣提供支持。本研究體現(xiàn)在分組方法、隨機化隱藏方式、盲法實施等方面的局限性是降級的主要原因。同時由于研究對象、干預(yù)措施、對照措施和結(jié)局指標(biāo)的不同所表現(xiàn)出來的異質(zhì)性，以及由于文獻(xiàn)檢索不全面、納排標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、納入研究的結(jié)局指標(biāo)較少存在發(fā)表偏倚的可能性亦是降級的常見因素。9個中級質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)表明單純中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇在總有效率、顯效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及腦電圖改善率方面優(yōu)于常規(guī)抗癲癇藥。然而因為所納入的研究對象并非完全一致，診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，降低了質(zhì)量可信度，因此，為彰顯中醫(yī)藥治療癲癇的優(yōu)勢，進一步為臨床一線應(yīng)用、指南制定提供證據(jù)參考，仍需要更多高質(zhì)量的科學(xué)研究的支持。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要包括：①研究人員在利用GRADE工具對證據(jù)質(zhì)量進行評價時存在主觀性，可能因判斷不同導(dǎo)致偏倚從而影響評價結(jié)果；②文獻(xiàn)檢索存在局限性：僅檢索了電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，未進行紙質(zhì)雜志的搜索，可能會因為漏檢而產(chǎn)生選擇性偏倚；③納入的研究干預(yù)措施復(fù)雜多樣、結(jié)局指標(biāo)不盡相同，因此，本研究未進行定量合并與分析，僅按原文結(jié)論進行描述。