曹欣 鄧浩輝 肖艷華 余衛(wèi)華 陳燕清

研究顯示，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常的慢性HBV感染者仍存在不同程度的炎癥及肝纖維化，20.9%～55.3%的患者存在明顯肝纖維化，也存在累積HCC的風(fēng)險[1-3]。因此，我國最新的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》[4]放寬了抗病毒治療的指征，建議肝臟存在顯著炎癥和(或)肝纖維化，Scheuer評分G≥2或S≥2的ALT正常HBV DNA陽性的慢性乙型肝炎患者可考慮抗病毒治療，但此類患者應(yīng)何時啟動抗病毒治療是目前的治療難點。肝穿刺活檢術(shù)是診斷肝臟炎癥及纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性、可重復(fù)率不高，無法作為長期隨訪檢測的指標(biāo)。為了解ALT正常慢性HBV感染者的肝臟病理表現(xiàn)及對疾病進(jìn)展的其他影響因素，本研究收集在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院住院并行肝穿刺活檢的96例ALT正常慢性HBV感染者數(shù)據(jù)，依據(jù)肝臟病理學(xué)報告,對G≥2或S≥2的感染者,進(jìn)行疾病進(jìn)展影響因素的回顧性分析，希望能對此類患者何時啟動抗HBV的治療時機(jī)提供參考資料。

資料與方法

一、一般資料

納入廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院于2018年6月至2020年12月住院并行肝組織穿刺活檢術(shù)的96例慢性HBV感染者，其中男性62例，女性34例，年齡為(36.5 ±11.6)歲，范圍為22～57歲。診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》[4]的標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg陽性；②HBV DNA陽性≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HAV、HCV、HDV、HEV感染；②有其他慢性肝病，如自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒕凭胺蔷凭灾拘愿尾?、各種膽道系統(tǒng)疾病、藥物性肝炎、特殊用藥史；③彩超或CT或MRI已診斷肝硬化；④曾使用抗病毒治療乙肝；⑤血生化檢測前1個月內(nèi)服用強(qiáng)力降酶藥。

二、研究方法

記錄患者的年齡、性別、有無肝硬化或HCC家族史。

將患者分為觀察組(G≥2或S≥2)和對照組(G<1或S<1)，對比兩組患者一般資料及各項血清學(xué)指標(biāo)。

三、肝活組織檢查

在彩色多普勒超聲定位后使用18G一次性活檢針(美國巴德公司，型號MC1610)取得肝活檢標(biāo)本，長度≥1.5 cm，直徑≥1 mm，至少包括6個以上匯管區(qū)。肝活檢標(biāo)本用4%甲醛固定，石蠟包埋，切片取材，進(jìn)行網(wǎng)狀纖維和Masson纖維染色，采用METAVIR分級方法判定病毒性肝炎的組織病理學(xué)炎癥分級及纖維化分期：炎癥分級標(biāo)準(zhǔn)S0-S4級，肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)G0-4期。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、肝活檢病理結(jié)果

96例ALT正常慢性HBV感染者呈現(xiàn)不同程度肝組織病理學(xué)結(jié)果，見表1。其中G≥2有36例(37.5%)，S≥2有39例(40.6%)，G≥2或S≥2有42例(43.8%)，即觀察組為42例(43.8%)，對照組為54例(56.2%)。

表1 ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理學(xué)炎癥分級及纖維化分期結(jié)果

二、Logistic單因素分析危險因素

將年齡、性別、有無肝硬化或HCC家族史、PLT、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、GLB、FIB - 4納入單因素分析，結(jié)果年齡、性別、家族史、HBeAg是ALT正常慢性HBV感染者肝臟病理出現(xiàn)明顯組織學(xué)變化(G≥2或S≥2)的獨立影響因素,可作為是否需要啟動抗病毒治療的獨立影響因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；PLT、GLB、HBV DNA、HBsAg、FIB-4差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組ALT正常慢性乙型肝炎患者臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

討 論

肝臟炎癥持續(xù)不斷刺激細(xì)胞外基質(zhì)增生沉積，最終導(dǎo)致肝組織纖維化程度加重。本研究結(jié)果顯示，96例感染者中低水平ALT患者存在明顯肝組織損傷(G≥2或S≥2)者達(dá)到43.8%。相關(guān)研究顯示，部分患者初次就診影像學(xué)檢查即診斷為肝硬化，也有較高的HCC發(fā)生率[5-6]。Gui等[7]研究252例ALT正常慢性HBV感染者，25.4%有明顯壞死性炎癥和(或)纖維化，8.4%診斷肝硬化，低于本研究結(jié)果，可能與樣本量有關(guān)。周璇等[8]研究114例ALT正常慢性HBV感染者，88.9%存在明顯炎癥，55.26%存在明顯纖維化，稍高于本研究結(jié)果。韓國一項多中心回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)HCC病例中不符合舊指南乙肝抗病毒治療指征占比2.3%[9]。所以，慢性HBV感染者中，雖然肝功能長期正常，仍會存在不同程度的肝組織損傷，如果此類患者未能盡早治療，可能病情進(jìn)展，最終預(yù)后差異大。

本研究中，觀察組男性比例偏高，有相關(guān)家族史居多，這與臨床上肝炎患者男性明顯多于女性的現(xiàn)象一致，肝硬化/HCC家族史多可累積發(fā)病。隨著年齡增長，可顯著增加晚期纖維化或HCC發(fā)生的風(fēng)險，但詳細(xì)評估的截止年齡尚未明確[10-11]。目前中國、APSAL、AASLD等發(fā)布的乙肝治療指南推薦治療年齡不同，為30～40歲。HBeAg陽性患者多處于免疫清除期，肝組織學(xué)檢查有明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。30歲以前發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者的預(yù)后更佳，隨訪15年肝硬化或HCC累積發(fā)病率為3.7%或2.1%[12]。因此，年齡偏大的男性、有肝硬化/HCC家族史、持續(xù)HBeAg高水平的患者，是發(fā)生明顯肝臟炎癥及纖維化肝組織學(xué)改變的危險因素，需要盡早確定纖維化程度并及時治療。

慢性HBV感染是一個動態(tài)變化過程，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答是肝臟損傷和炎癥壞死的主要機(jī)制，HBV DNA水平是體內(nèi)HBV復(fù)制的重要指標(biāo)，但本研究中兩組間HBV DNA差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明HBV DNA并不能直接或完全地反映肝臟損傷程度，病毒復(fù)制不是肝臟病理改變的直接因素；且臨床觀察到隨著年齡增長患者多呈現(xiàn)低水平HBV DNA和HBsAg。PLT、GLB對肝臟損傷的早期診斷意義不大，F(xiàn)IB-4 指數(shù)對早期肝纖維化的診斷效果有限，因易受到患者肝酶等指標(biāo)影響。

綜上所述，ALT正常慢性HBV感染者的性別、年齡、家族史、高水平HBeAg等指標(biāo)是肝臟出現(xiàn)明顯組織學(xué)變化的影響因素，可作為是否需要啟動抗病毒治療的重要參考因素，將其作為定期規(guī)范隨訪管理項目，如數(shù)個指標(biāo)陽性需引起高度重視 ,建議盡早肝穿刺活檢術(shù)或無創(chuàng)性肝纖維化技術(shù)檢查，選擇合適的方案和治療起點,延緩肝纖維化進(jìn)展,降低肝硬化及HCC發(fā)生風(fēng)險。