呂文豪，董 媛，魏子白

(長治醫(yī)學(xué)院附屬和平醫(yī)院消化科，山西 長治 046000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)在全球惡性腫瘤發(fā)病率中位居第3位[1]，不良的飲食習(xí)慣、吸煙、飲酒、遺傳易感性、肥胖、糖尿病和久坐的生活方式等因素顯著增加了罹患CRC的風(fēng)險[2-3]。近年來，CRC的發(fā)生率和病死率呈下降趨勢[4]，這主要歸因于人群篩查的實施、外科手術(shù)的進展、更加完善的治療指南和新興治療方法的應(yīng)用。CRC患者的治療和管理因腫瘤分期、生長部位及患者耐受狀況不同而各有差異。對于早期CRC病變，根據(jù)腫瘤的位置和侵襲程度，可采用局部治療(如息肉切除術(shù))或更具侵入性操作的手術(shù)方法(如經(jīng)腹切除和吻合術(shù))[5-6]。但是，對于中晚期或轉(zhuǎn)移性CRC，單純手術(shù)治療無法達到治愈。因此，為縮小腫瘤體積，提高患者手術(shù)成功率并減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險，將化學(xué)療法作為新輔助療法引入CRC患者的治療中勢在必行[6-7]。二甲雙胍作為治療2型糖尿病患者的一線藥物，主要通過抑制肝糖異生、改善患者對胰島素的敏感性、增強葡萄糖的攝取和利用來降低血糖。近年來，二甲雙胍被廣泛用于腫瘤的化學(xué)治療方案。大量的流行病學(xué)和臨床證據(jù)已經(jīng)證明了二甲雙胍在預(yù)防癌癥方面的功效[8-11]?，F(xiàn)對二甲雙胍抗CRC的機制及在臨床中的應(yīng)用研究進展進行綜述，以期為二甲雙胍在臨床抗CRC的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 二甲雙胍抗癌作用機制

二甲雙胍抗癌作用的分子機制尚不完全清楚，目前的研究發(fā)現(xiàn)主要有2種機制。(1)直接機制：二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ來抑制三磷腺苷(adenosine triphosphate，ATP)產(chǎn)生[12]。二甲雙胍通過抑制線粒體電子傳輸鏈復(fù)合物1水平，減弱細胞氧化呼吸，導(dǎo)致ATP/腺嘌呤核糖核苷酸 (adenosine 5′-monophosphate,AMP)比例失衡，進而激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase,AMPK)和肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)[12]。二甲雙胍通過激活LKB1/AMPK途徑來抑制雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑，從而抑制結(jié)直腸癌細胞的過度增殖。(2)間接機制：涉及“內(nèi)分泌型效應(yīng)”。二甲雙胍可通過胰島素/胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)途徑降低胰島素活性并發(fā)揮其抗癌作用。二甲雙胍可促進IGF-1受體磷酸化，抑制細胞的mTOR活化，從而抑制腫瘤細胞的增殖、生長。二甲雙胍的直接和間接抗癌作用機制相似，均將mTOR作為共同的信號傳導(dǎo)靶標[13]。

二甲雙胍的抗癌作用機制除了主要的直接機制和間接機制外，還有其他一些機制。胰島素可促使癌細胞分裂，因此二甲雙胍降低血清胰島素水平的同時可使腫瘤生長速度減慢。有研究通過將二甲雙胍用于小鼠人源腫瘤異種移植模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)的類器官體外培養(yǎng)物發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK信號通路抑制O2消耗、調(diào)節(jié)代謝變化并抑制培養(yǎng)物的生長[14]，這提示二甲雙胍的抗癌作用可能與AMPK信號通路有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過激活A(yù)MPK抑制哺乳動物雷帕霉素復(fù)合物1通路的活性，進而影響控制癌細胞生長、增殖和代謝的關(guān)鍵途徑，發(fā)揮抗CRC的作用[15-16]。 另有研究發(fā)現(xiàn)，在CRC細胞系中，葡萄糖缺乏會誘使二甲雙胍激活A(yù)MPK來誘導(dǎo)p53依賴性自噬反應(yīng)，導(dǎo)致p53介導(dǎo)的細胞周期阻滯，從而延緩腫瘤的發(fā)展[17-18]。此外，ARAI等[19]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可通過抑制人單核細胞中腫瘤壞死因子-α水平，減輕慢性炎癥反應(yīng)，從而防止進一步向腫瘤轉(zhuǎn)化。ALGIRE等[20]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過抑制抗癌機制的靶標活性氧，抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ水平，減少細胞的DNA損傷和突變，這可能是二甲雙胍降低癌癥風(fēng)險的機制。

2 二甲雙胍在CRC動物模型中的研究

2.1 二甲雙胍對小鼠CRC腫瘤生長的抑制作用二甲雙胍對CRC的抗癌作用可能與抑制CRC的癌前病變有關(guān)。ALGIRE等[21]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍具有減輕高能量飲食對MC38異種移植小鼠CRC生長的作用。二甲雙胍還可以通過逆轉(zhuǎn)Warburg效應(yīng)(腫瘤細胞對糖酵解通路依賴增強的現(xiàn)象)，抑制二甲基肼誘導(dǎo)的糖尿病大鼠結(jié)直腸異常隱窩灶的形成[22]。慢性炎癥性腸病可誘發(fā)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌，二甲雙胍對治療炎癥性腸病有益。KOH等[23]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制腸道上皮細胞的活化，改善小鼠結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤的發(fā)生，表明二甲雙胍是炎癥性腸病的潛在治療藥物，也進一步驗證了二甲雙胍可應(yīng)用于CRC的治療。

2.2 二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對CRC腫瘤生長的抑制作用在復(fù)發(fā)性CRC小鼠模型中，二甲雙胍(口服，250 mg· kg-1·d-1，5周)、5-氟尿嘧啶(腹腔注射，25 mg· kg-1·d-1，每周1次，共3周)和奧沙利鉑(腹腔注射，2 mg· kg-1·d-1，每周1次，共3周)聯(lián)合治療，可有效抑制結(jié)腸癌的生長[24]。二甲雙胍聯(lián)合5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療第34天可減小HCT-116異種移植小鼠的腫瘤體積(約50%)，可減小HT-29異種移植小鼠70%以上的腫瘤體積[24]；以上結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合常規(guī)化學(xué)治療可能是復(fù)發(fā)性CRC的有效治療方案。ZAAFAR等[25]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合用藥，能通過抑制腫瘤血管生成和細胞增殖來抑制二甲肼誘導(dǎo)的糖尿病和非糖尿病小鼠結(jié)腸癌的進展；與非糖尿病小鼠相比，糖尿病小鼠口服二甲雙胍治療3周(100或200 mg· kg-1·d-1)，在降低血清血管內(nèi)皮生長因子水平和抑制CRC腫瘤細胞增殖方面具有更好的療效。MOHAMED SUHAIMI等[13]研究發(fā)現(xiàn)，將CRC患者的衍生PDX移植到重癥聯(lián)合免疫缺陷雌性小鼠，并使小鼠每日口服二甲雙胍(150 mg· kg-1·d-1，24 d)，可使其腫瘤生長抑制達50%；當(dāng)二甲雙胍與5-氟尿嘧啶(腹腔注射，25 mg· kg-1·d-1)聯(lián)合使用時，可使其腫瘤的生長被進一步抑制至85%。GEAGEA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍(口服，150 mg· kg-1·d-1)與雷帕霉素(腹膜注射，0.5 mg· kg-1·d-1)聯(lián)合給藥，可使20%的 HCT116異種NOD/SCIDs雄性小鼠體內(nèi)CRC腫瘤體積被抑制；二甲雙胍與雷帕霉素及益生菌混合物(鼠李糖乳桿菌、布拉氏酵母、短雙歧桿菌、乳酸雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌和路透乳桿菌)聯(lián)合應(yīng)用后，可降低小鼠CRC細胞內(nèi)活性氧、白細胞介素-3和白細胞介素-6水平，并可使腫瘤體積縮小40%。

3 二甲雙胍對降低糖尿病患者CRC發(fā)生風(fēng)險的作用

大量臨床研究報道，二甲雙胍可以預(yù)防和降低不同階段糖尿病患者罹患CRC的風(fēng)險[8-10]。SEHDEV等[11]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用二甲雙胍治療12個月后，罹患 CRC的風(fēng)險降低了12%。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者使用二甲雙胍治療降低了罹患CRC的風(fēng)險，而使用胰島素治療會使罹患CRC的風(fēng)險增加[26]。NIE等[27]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可使2型糖尿病患者的CRC發(fā)病率降低25%。另有meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可使糖尿病合并CRC患者的致死風(fēng)險降低44%且提高了總生存率[28]。關(guān)于二甲雙胍與結(jié)直腸腺瘤的meta分析表明，二甲雙胍可降低結(jié)直腸腺瘤轉(zhuǎn)化為CRC的風(fēng)險，尤其是有CRC和2型糖尿病病史的高危人群[29-30]。以上臨床研究提示，二甲雙胍可降低糖尿病患者發(fā)生CRC的風(fēng)險。

4 二甲雙胍對CRC患者的治療效果

二甲雙胍可以降低CRC患者癌前病變(息肉、腺瘤)的發(fā)生率。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降低CRC發(fā)生風(fēng)險的作用可能與其抑制2型糖尿病或非糖尿病患者的大腸息肉和腺瘤的發(fā)展有關(guān)[31-33]。HIGURASHI等[31]研究發(fā)現(xiàn)，71例結(jié)腸直腸腺瘤患者連續(xù)服用二甲雙胍1 a可將總息肉(增生性息肉及腺瘤)發(fā)生率降低至38%，腺瘤的發(fā)生率降低至30.6%，且暫未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

ZHANG等[34]的一項meta分析(共1 535 635例2型糖尿病患者)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可特異性使2型糖尿病患者肝癌、胰腺癌、CRC和乳腺癌的總發(fā)生率降低至78%、46%、23%和6%。另一項meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可增加CRC患者的總生存期，大劑量二甲雙胍可降低CRC特異性病死率[35]。LEE等[36]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可增加接受根治性切除的Ⅳ期CRC患者的總生存期。以上研究表明，二甲雙胍不僅可以降低CRC的發(fā)生率及病死率，并且可增加患者總生存期。二甲雙胍與放射治療和(或)化學(xué)治療聯(lián)合也可作為潛在的治療方案。OH等[37]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可選擇性下調(diào)5-氟尿嘧啶耐藥結(jié)腸細胞系中的DNA復(fù)制機制蛋白(MCM2和PCNA)，并與化學(xué)治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。KIM等[38]研究發(fā)現(xiàn)，將二甲雙胍用于5-氟尿嘧啶耐藥的CRC患者的輔助治療效果明顯。但SINGH等[39]進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍進行輔助化學(xué)治療的Ⅲ 期CRC患者的無病生存率、復(fù)發(fā)時間和總生存率并未得到明顯改善，這可能與受試人群及試驗設(shè)計不同有關(guān)。

一項Ⅱ期臨床試驗證明，二甲雙胍和伊立替康聯(lián)合治療難治性CRC患者的安全性和有效性是肯定的，二甲雙胍和5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療可延長難治性CRC患者的生存期，長期服用二甲雙胍可使肥胖或長期接受5-氟尿嘧啶治療的CRC患者的中位生存期延長[40]；以上研究表明，二甲雙胍與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用對難治性CRC患者的治療效果較好。

5 小結(jié)與展望

二甲雙胍是一種具有多效分子靶標的對糖尿病患者有益的代謝藥物，在調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用，可通過mTOR途徑抑制CRC細胞的過度增殖。因此，二甲雙胍可作為一種潛在的抗CRC藥物，用來預(yù)防非糖尿病CRC患者異常隱窩灶的形成，抑制息肉和腺瘤的復(fù)發(fā)。目前，關(guān)于二甲雙胍的大多數(shù)流行病學(xué)研究主要集中在糖尿病患者中，不能完全證明其在所有CRC患者中的臨床療效，尚需進一步的多中心、大樣本的隊列研究。