陳志良 黃劍飛 應(yīng)曉江 王奇 孫強(qiáng)

2017年《中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢》報(bào)告結(jié)直腸癌位居我國癌癥發(fā)病率的第五位，占癌癥發(fā)病人口的6.79%。目前結(jié)直腸癌主要的治療方法為手術(shù)治療，同時輔以術(shù)前和（或）術(shù)后輔助治療、靶向治療等多種治療模式［1］。Xelox化療方案是目前臨床最常用的化療方案之一［2］。由于結(jié)直腸癌患者個體預(yù)后差異較大，如通過相應(yīng)臨床指標(biāo)，對患者預(yù)后影響因素做出評估，并能預(yù)測患者的臨床預(yù)后，有助于明確患者個體危險(xiǎn)分層，從而合理選擇治療方式［3］。列線圖預(yù)測模型可以對統(tǒng)計(jì)模型計(jì)算出的各影響因素給予評分，通過計(jì)算得到個體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的總分，繼而達(dá)到預(yù)測發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的目的。因此，本研究收集多中心臨床數(shù)據(jù)，并納入前期檢測的癌胚抗原（CEA）水平、基質(zhì)金屬蛋白酶-7（MMP-7）水平、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平等指標(biāo)，建立Xelox方案術(shù)后化療Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者的列線圖模型，與實(shí)際情況擬合較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年1月至2016年1月紹興市人民醫(yī)院及海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院收治的1625例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者臨床資料作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；原發(fā)腫瘤，發(fā)病部位為結(jié)腸；病理診斷為腺癌；患者已接受原發(fā)灶手術(shù)治療，并采用Xelox化療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床相關(guān)數(shù)據(jù)錄入不全者，包括年齡、性別、腫瘤分期與分級、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和隨訪資料等數(shù)據(jù)。最終篩選出訓(xùn)練數(shù)據(jù)集患者1210例。同時，收集2015年6月至2017年6月行結(jié)腸癌手術(shù)的Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者548例為驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，所有患者臨床信息完整，采取與訓(xùn)練數(shù)據(jù)集患者相同的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）數(shù)據(jù)收集：訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集患者皆收集詳細(xì)臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤位置、腫瘤分期、細(xì)胞分化情況、神經(jīng)侵犯情況、淋巴結(jié)清掃、化療劑量、化療療程、新輔助治療、隨訪方式、血清CEA、MMP-7、VEGF等數(shù)據(jù)。（2）隨訪：訓(xùn)練集中患者隨訪資料齊全，對驗(yàn)證集中所有患者皆進(jìn)行為期3年的隨訪。第1年隨訪1次/月，第2年隨訪1次/3個月，第3年隨訪1次/6個月，主要通過醫(yī)師面對面訪問或電話聯(lián)系獲取患者隨訪資料。如未能聯(lián)系到患者，則通過聯(lián)系患者家屬或社區(qū)醫(yī)師獲取相關(guān)信息。每例患者建立隨訪日志，記錄患者出院后的預(yù)后情況。根據(jù)隨訪結(jié)果，計(jì)算患者的總生存期（OS），OS定義為確診至患者死亡或者隨訪結(jié)束時間。隨訪截止日期為2020年6月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0和R3.6.2軟件。計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，兩組比較采用卡方檢驗(yàn)。單因素分析采用log-rank 2檢驗(yàn)，多因素分析中采用逐步法篩選變量，篩選出的各變量采用Nomogram列線圖建立預(yù)測模型，通過C-index和校正曲線對模型進(jìn)行驗(yàn)證。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集共納入1210例患者，其中男703例，女507例，平均年齡（64.7±8.9）歲，Ⅱ期患者144例，Ⅲ期1066例，平均隨訪時間30.3（1272）個月，截止隨訪結(jié)束，共復(fù)發(fā)333例，死亡169例，OS為38.4（1072）個月。驗(yàn)證數(shù)據(jù)集共納入548例患者，其中男309例，女239例，平均年齡（65.2±8.5）歲，Ⅱ期患者44例，Ⅲ期504例，隨訪時間27.4（1260）個月，截止隨訪結(jié)束，共復(fù)發(fā)124例，死亡61例，OS為39.8（1260）個月。見表1。

表1 患者基線數(shù)據(jù)的比較［n（%）］

2.2 獨(dú)立預(yù)測因子 單因素Cox回歸分析結(jié)果表明，患者年齡、細(xì)胞分化程度、腫瘤部位、神經(jīng)侵犯、腫瘤T和N分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新輔助化療、Xelox方案化療周期是患者OS的影響因素（P<0.05）。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量帶入Cox多因素回歸分析，結(jié)果表明上述變量均為影響患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素，均納入列線圖預(yù)測模型（P<0.05）。見表2。

表2 （續(xù)）

表2 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中結(jié)腸癌患者OS的影響因素分析

2.3 列線圖預(yù)測模型建立和驗(yàn)證 根據(jù)Cox回歸分析的結(jié)果，得出11個變量是Xelox化療方案結(jié)腸癌患者手術(shù)預(yù)后的影響因素，建立列線圖預(yù)測模型，通過列線圖預(yù)測模型進(jìn)行個體化的風(fēng)險(xiǎn)評分，并預(yù)測患者1年和3年的OS。見圖1。通過C-index評價(jià)模型，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集C-index分別為0.792和0.753。均大于美國癌癥聯(lián)合委員會發(fā)布的第7版TNM系統(tǒng)（訓(xùn)練數(shù)據(jù)集C-index=0.728，驗(yàn)證數(shù)據(jù)集C-index=0.734）。表明模型的預(yù)測能力較為精準(zhǔn)。同時，繪制校正曲線，以模型預(yù)測的生存率作為橫坐標(biāo)，實(shí)際存活狀態(tài)作為縱坐標(biāo)。結(jié)果表明，預(yù)測模型的預(yù)測結(jié)果與實(shí)際情況擬合較好，表明預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度。見圖2、3。

圖1 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集結(jié)癌患者1年和3年OS的列線圖

圖2 預(yù)測模型與患者實(shí)際生存率對比曲線（OS終點(diǎn)）

圖3 預(yù)測模型與TNM分期預(yù)測價(jià)值ROC曲線

3 討論

結(jié)直癌是目前臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，病死率較高，預(yù)后情況較差，手術(shù)治療是目前臨床公認(rèn)的唯一可能治愈手段［4］。在接受手術(shù)治療后的結(jié)直腸患者，常采取化療方案，進(jìn)行綜合性治療。但由于結(jié)直腸癌患者常具有消化功能障礙，體質(zhì)明顯較弱，這些因素均是化療不耐受的影響因素，因此選擇合適的化療方案顯得十分必要。Xelox化療方案采用奧沙利鉑注射加希羅達(dá)口服的化療方式，是目前NCCN指南中推薦的結(jié)直腸癌一線化療方案，因其療效確切、操作簡便，臨床上作為主要的結(jié)直腸癌患者術(shù)后輔助化療方案［5］。然而，仍有將近50%的患者會在術(shù)后不同時間出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后不理想［6］。因此，尋找合適的指標(biāo)，通過構(gòu)建相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)模型預(yù)測患者的臨床預(yù)后，將有利于臨床醫(yī)師對患者做出個體化的評估，并及時改變治療方案，從而有效改善患者預(yù)后。

本研究結(jié)果表明，患者年齡、細(xì)胞分化程度、腫瘤部位、神經(jīng)侵犯、腫瘤T和N分期、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、CEA水平、MMP-7水平、VEGF水平、新輔助化療、Xelox方案化療周期是Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌患者OS的影響因素。年齡是所有影響因素的對預(yù)后影響最大的指標(biāo)，年齡越大，患者的預(yù)后情況越差。因此，對于年齡較大的患者，采取手術(shù)治療的收益是否顯著，需要臨床醫(yī)師結(jié)合實(shí)際情況個體化分析［7］。對于老年耐受性較差的患者，可能存在術(shù)后收益小于風(fēng)險(xiǎn)的情況。同時，淋巴結(jié)清掃數(shù)目作為患者預(yù)后的影響因素，建議臨床醫(yī)師在對患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃時，可以適當(dāng)增加數(shù)目［8］。細(xì)胞分化、腫瘤部位、神經(jīng)侵犯、腫瘤的分期、新輔助化療、Xelox方案化療周期作為預(yù)后影響因素，與以往研究結(jié)果保持一致［9-11］。將CEA、MMP-7和VEGF作為影響因素納入模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明三者皆為患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。CEA作為一種消化系統(tǒng)的蛋白多糖化合物，是常見的腫瘤標(biāo)志物之一，其與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)性已得到廣泛證實(shí)［12］。MMP-7是消化系統(tǒng)腫瘤疾病中常見的高表達(dá)指標(biāo)，與腫瘤的進(jìn)展情況、侵襲能力和惡性程度密切相關(guān)［13-14］。VEGF是腫瘤血管生長的重要調(diào)節(jié)因子，已有研究表明，其與腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和血管的構(gòu)建密切相關(guān)，并且具有較高的特異性，是結(jié)腸癌患者預(yù)后的可靠預(yù)測指標(biāo)［15］。同時，有研究表明，MMP-7和VEGF水平的增高與奧沙利鉑抵抗具有相關(guān)性，可以作為以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療療效預(yù)測指標(biāo)［16-17］。通過多因素分析中篩選出的各變量采用Nomogram列線圖建立預(yù)測模型，能得到個體預(yù)后的預(yù)計(jì)值。經(jīng)驗(yàn)證，模型的區(qū)分度和準(zhǔn)確性皆良好，具有一定的推廣意義。同時，本研究將建立的列線圖模型與美國癌癥聯(lián)合委員會發(fā)布的第7版TNM系統(tǒng)相比，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集皆表現(xiàn)出更加優(yōu)異的預(yù)測能力。同時，通過校準(zhǔn)曲線的可視化分析，訓(xùn)練數(shù)據(jù)集的預(yù)測情況與實(shí)際情況擬合較好，而驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的擬合出現(xiàn)一定偏差。可能與驗(yàn)證數(shù)據(jù)集的樣本量不足、人種差異和變量選擇時出現(xiàn)的偏倚。