張虹，李會(huì)選

（旦霆生物科技〔上?！秤邢薰?，上海 201702）

一、前言

目前，生物醫(yī)藥行業(yè)處于快速發(fā)展的時(shí)期，進(jìn)入中試生產(chǎn)和商業(yè)化生產(chǎn)的醫(yī)藥公司在質(zhì)量管理體系的建立和維護(hù)過程中存在以下幾個(gè)難點(diǎn)。

第一，生物制藥行業(yè)快速擴(kuò)張，大量新進(jìn)的工作人員不具備足夠的對(duì)藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行監(jiān)管的經(jīng)驗(yàn)和能力。

第二，制藥技術(shù)的更新迭代給質(zhì)量管理風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的識(shí)別和管理帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。

第三，生物制藥行業(yè)新舊從業(yè)人員交替給已建立的質(zhì)量管理體系有效和持續(xù)運(yùn)行帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

綜上所述，如何維持一個(gè)有效且可持續(xù)運(yùn)行的質(zhì)量管理體系是藥廠面臨的時(shí)代問題。本文提出將質(zhì)量管理中所有風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)和巡檢方式形成數(shù)據(jù)源，并通過Excel本身自帶工具——數(shù)據(jù)透視表生成定期巡檢表的方式維護(hù)質(zhì)量體系的運(yùn)行，具體方法分解如下。

第一，逐步羅列GMP的六大系統(tǒng)中的所有質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)。

第二，將活動(dòng)的關(guān)鍵性按照優(yōu)先級(jí)進(jìn)行排列。

第三，羅列高優(yōu)先級(jí)的活動(dòng)失效模式。

第四，分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡檢方式和巡檢頻次。

第五，設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)透視表的格式，形成巡檢計(jì)劃。

二、質(zhì)量巡檢體系建立方法

（一）逐步羅列GMP六大系統(tǒng)中的所有質(zhì)量相關(guān)活動(dòng)

GMP可分為六大系統(tǒng)進(jìn)行分析和管理，包括質(zhì)量管理系統(tǒng)、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝與標(biāo)簽系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)。以實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)為例，常見GxP活動(dòng)包含［1］原料檢驗(yàn)、輔料檢驗(yàn)、中間品檢驗(yàn)、成品檢驗(yàn)、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)等，對(duì)以上質(zhì)量活動(dòng)進(jìn)一步詳細(xì)分析如下，包含活動(dòng)類別和對(duì)應(yīng)的技術(shù)方案，舉例如下。

第一，活動(dòng)類別：成品檢驗(yàn)。

第二，檢驗(yàn)項(xiàng)目：蛋白含量，使用單機(jī)HPLC進(jìn)行檢驗(yàn)。

A280/A260，使用紫外-科技分光光度計(jì)進(jìn)行檢驗(yàn)。

可以用不同方式對(duì)GxP詳細(xì)活動(dòng)進(jìn)行羅列。例如，對(duì)生物制品的生產(chǎn)系統(tǒng)，可按照工藝流程拆分為種子庫(kù)建立、發(fā)酵、初步純化等工藝步驟。

（二）將活動(dòng)的關(guān)鍵性按照優(yōu)先級(jí)進(jìn)行排列

在羅列出所有的質(zhì)量活動(dòng)后再對(duì)活動(dòng)的關(guān)鍵性做優(yōu)先級(jí)的排序，PDA TR80中結(jié)合檢驗(yàn)的關(guān)鍵性、質(zhì)量體系的成熟度和降低風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)對(duì)活動(dòng)建立了風(fēng)險(xiǎn)矩陣［2］。

第一，檢驗(yàn)的關(guān)鍵性（C）。CQA>CPP>IPC/其他，即無(wú)菌測(cè)試（CQA）的關(guān)鍵性高于無(wú)菌產(chǎn)品環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)（CPP），高于非無(wú)菌產(chǎn)品的過程控制（IPC）。

第二，數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由技術(shù)方案的自動(dòng)化程度和質(zhì)量體系的成熟度（M&T）決定，技術(shù)方案的自動(dòng)化程度和質(zhì)量體系和的成熟度的綜合評(píng)價(jià)用于評(píng)估該檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)生命周期過程中（從生成、存儲(chǔ)、分析到報(bào)告和銷毀）被人為篡改的可行度，比如體系內(nèi)是否有有效的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)/巡檢計(jì)劃、實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)督計(jì)劃等。質(zhì)量體系成熟度的量化評(píng)估也可按照ISPE的數(shù)據(jù)可靠性成熟度模型評(píng)估［2］原則執(zhí)行。同時(shí)，在整個(gè)檢驗(yàn)執(zhí)行過程中，如果系統(tǒng)采用了自動(dòng)化或較為先進(jìn)的技術(shù)解決方案，且系統(tǒng)驗(yàn)證符合法規(guī)要求，則風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)就較小。例如，網(wǎng)絡(luò)版的色譜系統(tǒng)優(yōu)于單機(jī)版的色譜系統(tǒng)。

按照以上原則對(duì)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的活動(dòng)建立風(fēng)險(xiǎn)矩陣（見表1）。

表1 實(shí)驗(yàn)室活動(dòng)優(yōu)先級(jí)

（三）羅列出高優(yōu)先級(jí)的活動(dòng)失效模式

本文按照檢驗(yàn)的特性畫出數(shù)據(jù)流流程圖，并羅列了數(shù)據(jù)處理過程中影響數(shù)據(jù)可靠性的控制措施的所有失效模式，同時(shí)對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行分析。以流式細(xì)胞儀測(cè)量生物活性檢驗(yàn)為例，數(shù)據(jù)流圖如下（見圖1）。

圖1 生物活性數(shù)據(jù)流圖

（四）分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡檢方式和巡檢頻次

將以上失效風(fēng)險(xiǎn)填入Excel表格中，并對(duì)已執(zhí)行的措施（及現(xiàn)有質(zhì)量體系下的控制措施）以及來(lái)源進(jìn)行描述，同時(shí)依據(jù)已有制度制定相應(yīng)的巡檢方式和巡檢頻次，形成了數(shù)據(jù)源（見表2）。

巡檢方式的描述應(yīng)滿足以下要求。

第一，描述的巡檢方法不應(yīng)該產(chǎn)生歧義，且有明確的接受標(biāo)準(zhǔn)。

第二，巡檢方法描述的語(yǔ)言應(yīng)淺顯易懂，且可執(zhí)行。

第三，接受標(biāo)準(zhǔn)的描述可采用反問和確認(rèn)是否的方式進(jìn)行。

第四，每個(gè)失效模式應(yīng)具有唯一編號(hào)，用于年度回顧時(shí)對(duì)失效模式發(fā)生頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，評(píng)估質(zhì)量文化。

接下來(lái)，文章按照以上數(shù)據(jù)流圖，用頭腦風(fēng)暴的方式羅列可能對(duì)數(shù)據(jù)可靠性造成影響的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（假設(shè)該系統(tǒng)已完成驗(yàn)證，且所有風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)在用戶的可接受水平，見表2的第2列（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)編號(hào)）和第3列（失效風(fēng)險(xiǎn)）。

表2 失效模式數(shù)據(jù)源

（五）設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)透視表的格式，形成巡檢計(jì)劃

文章利用設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)透視表的格式，通過篩選巡檢頻次，形成巡檢計(jì)劃，效果圖如下（見圖2和圖3）。

圖2 巡檢表設(shè)計(jì)

圖3 巡檢表生成

三、體系的維護(hù)和優(yōu)化

在通過以上步驟建立了符合目前質(zhì)量體系管理要求的巡檢體系后，可通過以下4點(diǎn)維護(hù)巡檢制度，保持巡檢表的有效性。

第一，將新法規(guī)和現(xiàn)行質(zhì)量管理體系的差距作為風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)輸入數(shù)據(jù)源中。

第二，將內(nèi)審或外審時(shí)專家提出新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)輸入數(shù)據(jù)源中。

第三，定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，評(píng)估巡檢批次，確定人工成本的投入。

第四，系統(tǒng)變更引入或消除的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)應(yīng)進(jìn)行評(píng)估和維護(hù)。

四、結(jié)果與探討

本文探討了如何逐步建立質(zhì)量巡檢體系，最終完成的結(jié)果是可執(zhí)行的日/月/周/年的巡檢表，具備以下優(yōu)點(diǎn)。

第一，發(fā)現(xiàn)管理漏洞。

第二，將質(zhì)量管理的要求從繁雜的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程變?yōu)榭蓤?zhí)行的巡檢清單，增強(qiáng)SOP的可執(zhí)行性。

第三，有利于不同層次人員準(zhǔn)確完成執(zhí)行，有效維護(hù)質(zhì)量管理體系。

第四，有利于質(zhì)量體系的優(yōu)化和升級(jí)：在合理的分析和記錄的基礎(chǔ)上，可對(duì)體系進(jìn)行優(yōu)化升級(jí)。

第五，易操作且成本低。

本文所使用的Excel的工具用于體系的搭建和使用，存在以下兩個(gè)缺陷。

一是數(shù)據(jù)源維護(hù)的管理的成本和風(fēng)險(xiǎn)較大。Excel表格不能做到由有權(quán)限的人員進(jìn)行維護(hù)，且系統(tǒng)不具備審計(jì)追蹤功能，增加了管理的難度，建議由專人收集后進(jìn)行維護(hù)，但這也會(huì)增加文件泄露的風(fēng)險(xiǎn)。

二是Excel的數(shù)據(jù)容量不足。表格行數(shù)不能超過65535行，無(wú)法滿足質(zhì)量體系管理的深入和細(xì)化的最終要求。

針對(duì)以上缺陷，可進(jìn)一步探討將數(shù)據(jù)源內(nèi)嵌SAP系統(tǒng)或其他系統(tǒng)中進(jìn)行管理的可能性。

五、結(jié)語(yǔ)

藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系的建立和維護(hù)是一個(gè)系統(tǒng)性的綜合工程，在當(dāng)前生物制藥技術(shù)更新迭代快、人員新舊交替快、人才緊缺的大環(huán)境下需要系統(tǒng)的知識(shí)管理、風(fēng)險(xiǎn)管理和可持續(xù)發(fā)展的應(yīng)對(duì)策略。本文所建立的巡檢體系可有效保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量體系持續(xù)且有效地運(yùn)行，同時(shí)，其存在的局限性可被已有的更先進(jìn)的技術(shù)方案彌補(bǔ)。