李 婉，李 琴

(成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病科，四川 成都 610500)

IgA腎病屬于原發(fā)性腎小球病變，約80%患者可伴一定程度蛋白尿[1]。有調查顯示，在各種原發(fā)腎小球疾病中，IgA腎病所占比例高達40%～47.2%，其發(fā)病率近10年呈現(xiàn)升高趨勢[2]。IgA腎病患者臨床表現(xiàn)多樣，包括增生性腎小球腎炎各類病理類型，其中增生硬化型為較危重階段，是一種重癥，≥50%腎小球出現(xiàn)球性硬化現(xiàn)象[3]?，F(xiàn)階段，臨床尚未明確該類腎病具體發(fā)病機制，因此無統(tǒng)一有效用藥方案。強的松屬于臨床治療IgA 腎病最常用糖皮質激素之一，但是單用糖皮質激素效果并不理想，有必要尋找新高效治療方案。環(huán)磷酰胺可發(fā)揮較強抗細胞增殖以及抗炎功效，已于膜性腎病與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病治療中獲得了良好療效[4]。此外，亦有研究將環(huán)磷酰胺用于IgA腎病治療，但臨床療效并不確定[5]。當前，關于強的松與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用于增生硬化性IgA腎病的研究較少。本文探討強的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對增生硬化性IgA腎病療效及對患者血肌酐(Scr)與蛋白尿的影響，希望為臨床提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2020年1月我院98例增生硬化性IgA腎病患者。納入標準：①年齡≥18歲；②與原發(fā)性IgA腎病有關診斷標準[6]相符，并經腎活檢確診為增生硬化性IgA腎?。汗忡R顯示≥50%腎小球出現(xiàn)球性硬化，并且其他腎小球產生增生性病變，電鏡顯示系膜區(qū)存在電子致密物沉積，免疫熒光發(fā)現(xiàn)系膜區(qū)存在IgA 免疫復合物大量沉積；③入組前Scr水平在265 μmol/L以下，24 h尿蛋白定量(24-UP)不低于1.0 g；④近1個月內沒有使用激素以及免疫抑制劑；⑤簽署研究知情同意書。排除標準：①嚴重感染患者；②合并自身免疫功能障礙、肝臟與心血管疾病等；③攜帶肝炎病毒患者；④合并精神類疾病；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥腫瘤患者；⑦對研究藥物不耐受。研究獲得本院倫理委員會審批。按隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和聯(lián)合組各49例，兩組性別、年齡、病程、體質量指數(shù)(BMI)、血壓、Lee分級等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法患者均服用貝那普利(國藥準字號：H20030514，北京諾華制藥有限公司)10 mg/d，若無法耐受出現(xiàn)咳嗽等不良反應，需換為纈沙坦(國藥準字號：Y0002666，麗珠集團麗珠制藥廠)80 mg/d，同時加用雙嘧達莫(國藥準字號：H14020968，亞寶藥業(yè)集團股份有限公司)50 mg/次，且3次/天；對于血脂升高者，則予以阿托伐他汀鈣(國藥準字號：Y0000162，北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)，每晚20 mg。對照組：入院后予以強的松(國藥準字號：H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司)，初始劑量控制為1 mg/(kg·d)，等到部分緩解后(若沒有明顯緩解則注意應用時間在12周內)，8～12周后，按照每周遞減原量10%規(guī)律，當減至20 mg/d時，依據(jù)每2周減少10%規(guī)律，減至維持量10 mg/d，連續(xù)治療6個月。聯(lián)合組于其基礎上靜脈注射環(huán)磷酰胺(國藥準字號：Y0002289，江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司)，10 mg/(kg·d)，間隔1周給藥1次，連續(xù)治療3個月后，變?yōu)槊吭碌? d予以500 mg/m2，共治療6個月。

1.3 觀察指標比較兩組治療前后腎功能指標[尿素氮(BUN)、Scr及24 h尿蛋白定量(24-UP)]、血清白蛋白(ALB)，并觀察患者臨床療效與不良反應情況。應用全自動生化分析儀(型號：AU5800，貝克曼庫爾特公司)檢測血清ALB、BUN與Scr水平，通過雙縮脲法測定24-UP。顯效：治療后24-UP降至300 mg以下，腎功能恢復正常；有效：治療后24-UP降低50%以上，同時Scr水平穩(wěn)定；無效：24-UP降低程度在50%以下或腎功能未發(fā)生變化(甚至惡化)[7]?？傆行?有效率+顯效率。

1.4 統(tǒng)計學方法使用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎功能指標及血清ALB比較兩組治療前腎功能指標、血清ALB差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；聯(lián)合組治療后BUN、Scr水平與24-UP均明顯低于對照組，血清ALB水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標及血清ALB比較

2.2 兩組總有效率比較聯(lián)合組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.780，P<0.05)。見表3。

表3 兩組總有效率比較

2.3 兩組不良反應比較兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較

3 討論

大部分增生硬化性IgA腎病患者已出現(xiàn)腎功能降低現(xiàn)象，且一般伴高血壓以及貧血，這種患者常存在異常升高蛋白尿，若未進行積極治療，容易迅速進展為終末期腎衰竭(ESRF)[8]。故臨床治療這種類型患者時，降低蛋白尿水平為保護患者腎功能，阻止其進一步發(fā)展重要手段。腎小球疾病治療中，糖皮質激素屬于應用最廣泛的機體免疫調節(jié)劑，強的松為糖皮質激素藥物，可起到抗炎與抗過敏療效，同時可對結締組織增生產生抑制作用，減小毛細血管壁以及細胞膜通透性，從而減少炎性滲出，有效減少組胺或者其他毒性物質產生[9]。此外，對患者予以糖皮質激素，還能起到調節(jié)蛋白質、血糖以及脂肪代謝作用。如今，激素在減少尿蛋白方面發(fā)揮的功效值得肯定，但其在保護腎功能與抑制腎功能進展上的療效仍具有一定爭議。以往研究表明，相較于單純性支持治療，采用環(huán)磷酰胺治療腎病可以有效降低尿蛋白水平，發(fā)揮保護腎功能作用，對各種程度病理損傷均可獲得顯著療效，能夠提高患者存活率[10]。

IgA腎病患者主要臨床表現(xiàn)之一為蛋白尿，而持續(xù)蛋白尿為加快腎功能衰竭與腎小球硬化主要影響因素，蛋白尿既可反映腎臟病變情況，又能促進腎病進展[11，12]。當進入腎小管之中的蛋白質越來越多，超過其正常重吸收能力，會導致溶酶體活性提高，腎小管刷狀緣大量脫落，最終使其上皮細胞結構受損。同時，蛋白負荷可提高細胞因子釋放水平，對細胞凋亡以及上皮-間葉轉化起到誘導作用，造成小管間質纖維化。有研究指出，大量蛋白尿能夠造成ALB大量流失，使得血清ALB水平降低[13]。本研究中，聯(lián)合組治療后24-UP顯著低于對照組，血清ALB水平則明顯更高，與白玲等[14]研究觀點相符。說明強的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺可以更有效降低患者尿蛋白水平，促進血清ALB恢復，保護腎功能。分析原因，IgA腎病主要因機體免疫機制異常所致，其中T淋巴細胞活化發(fā)揮著重要促進作用，同時，各種細胞因子以及生長因子造成的繼發(fā)炎癥反應可導致系膜出現(xiàn)增生及硬化改變，而糖皮質激素可發(fā)揮抗炎作用與免疫抑制劑功效；且環(huán)磷酰胺能夠對T細胞介導的相應非特異性免疫炎癥表現(xiàn)與B細胞分泌抗體產生抑制作用，二者聯(lián)合應用，可獲得更好療效。

在病理學上，增生硬化性IgA腎病主要存在腎纖維化表現(xiàn)，涉及腎小球以及腎間質，表現(xiàn)特征包括腎小管以及間質毛細血管減少、細胞外基質大量積聚。腎病發(fā)展成為ESRF必經之路為腎間質纖維化，因為腎小球與腎小管均處于腎間質之中，故腎間質病變會對其造成影響，同樣如果腎小球與腎小管產生病變，也將伴腎間質病變[15]。以往研究指出，隨著IgA腎病患者蛋白尿加重，其腎小球硬化率提升，腎臟病理損害也更嚴重。BUN與Scr為臨床評估人體腎功能主要檢測指標，IgA腎病患者存在BUN及Scr異常升高表現(xiàn)。本研究患者經過治療，聯(lián)合組BUN、Scr水平明顯低于對照組，提示強的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺可更有效改善患者腎功能。分析原因，可能與該聯(lián)合治療方案能起到更好降低24-UP有關，同時環(huán)磷酰胺可以抑制新生血管生成，減少細胞增殖，減少或終止相應免疫復合物沉積于患者腎小球中?，F(xiàn)階段，影響環(huán)磷酰胺廣泛應用于腎病患者主要原因為其具有骨髓抑制、肝損害、以及致癌等各種不良反應，容易造成患者無法耐受。本研究顯示，兩組不良反應總發(fā)生率相當，表明該聯(lián)合用藥方案不會加重患者不良反應，安全性高。可能由于本研究對象篩查較嚴格，未納入肝臟功能障礙、對環(huán)磷酰胺不耐受等病例。此外，本研究具有樣本量較少、為單中心研究等局限性，有待后續(xù)大樣本、多中心研究予以進一步補充、完善。

綜上，與單用強的松相比，對增生硬化性IgA腎病采取強的松聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案，能夠更好地調節(jié)患者Scr與尿蛋白水平，改善其腎功能，安全性高，具有重要應用價值。