劉媛，劉增芳，賀兆平，宋彩虹

榆林市第二醫(yī)院新生兒科1、兒科2，陜西 榆林 719000

新生兒指出生日齡不滿28 d的嬰兒，由于肺泡發(fā)育不全、免疫系統(tǒng)尚未成熟，手術(shù)室及病房?jī)?nèi)衛(wèi)生消毒不完善極易引發(fā)院內(nèi)感染性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)[1]。隨生物科學(xué)技術(shù)發(fā)展，抗生素種類日益增多，廣譜抗生素可有效改善新生兒細(xì)菌感染性疾病療效，與此同時(shí)耐藥性增強(qiáng)問(wèn)題更加普遍。肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)為新生兒肺炎常見(jiàn)致病菌，由于院內(nèi)碳青霉烯類藥物應(yīng)用較為多見(jiàn)，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumonia，CRKP)已成為新生兒HAP常見(jiàn)致病菌[2]。CRKP具有多重耐藥性，研究表明其對(duì)頭孢類、青霉素等抗生素也具有較高耐藥性，這對(duì)臨床治療新生兒HAP用藥產(chǎn)生一定限制，故臨床獲CRKP感染的HAP患兒死亡率較高[3]。世界衛(wèi)生組織在2017年將CRKP列為威脅最大、急需開(kāi)展新藥研發(fā)的三類細(xì)菌之一[4]。我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)在2018年公布數(shù)據(jù)顯示KP在臨床分離菌株中占比排名第二；碳青霉烯類藥物耐藥率從2005—2018年上升超過(guò)8.0倍[5]。目前有關(guān)CRKP耐藥機(jī)制研究不斷深入，但仍未研制出有效抗CRKP感染新藥，如不及時(shí)解決CRKP感染，很可能發(fā)展成為嚴(yán)重公共衛(wèi)生事件。鑒于此，研究HAP患兒伴CRKP感染發(fā)生的危險(xiǎn)因素可有效采取針對(duì)性措施規(guī)避感染風(fēng)險(xiǎn)。既往圍繞新生兒CRKP感染疾病危險(xiǎn)因素研究較多，但針對(duì)HAP新生兒伴CRKP感染危險(xiǎn)因素研究較少，故本研究將圍繞這一重點(diǎn)開(kāi)展研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選擇2017年2月至2020年8月在榆林市第二醫(yī)院就診的92例分離出KP菌株的HAP患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生時(shí)間≤28 d；初次感染；患兒及產(chǎn)婦相關(guān)臨床資料完整；參照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為院內(nèi)感染性肺炎，KP咽拭子培養(yǎng)陽(yáng)性伴相應(yīng)感染表現(xiàn)；患兒生命體征波動(dòng)性??；研究獲患兒家屬同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情危重；社區(qū)感染性肺炎；單純細(xì)菌定植；于外院感染轉(zhuǎn)診我院；伴先天性心臟?。话槠渌装Y或感染；臨床資料不全；患兒家屬不配合調(diào)查。根據(jù)藥敏性結(jié)果將患兒分為觀察組(CRKP)36例和對(duì)照組[碳青霉烯類敏感性肺炎克雷伯菌(carbapenem-sensitivetKlebsiella pneumonia，CSKP)]56例。觀察組中產(chǎn)婦年齡＜35歲27例、≥35歲9例；患兒性別：男性20例，女性16例；分娩方式：順產(chǎn)25例，剖宮產(chǎn)11例；早產(chǎn)8例，足月產(chǎn)28例；住院＜7 d 10例，≥7 d 26例；機(jī)械通氣＜5 d 8例，≥5 d 28例；伴置管史29例；伴碳青霉烯酶類用藥史26例。對(duì)照組中產(chǎn)婦年齡＜35歲36例，≥35歲20例；患兒性別：男性30例，女性26例；分娩方式：順產(chǎn)36例，剖宮產(chǎn)20例；早產(chǎn)7例，足月產(chǎn)49例；住院＜7 d 29例，≥7 d 27例；機(jī)械通氣＜5 d 26例，≥5 d 30例；伴置管史32例；伴碳青霉烯酶類用藥史16例。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 藥敏性實(shí)驗(yàn) 將咽拭子分離出的KP病株采用紙片擴(kuò)散法(K-B法)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，包括氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星、磺胺甲噁唑、米諾環(huán)素。對(duì)于出現(xiàn)亞胺培南和(或)美羅培南不敏感菌株，再采用E試驗(yàn)條檢測(cè)其最小抑菌濃度(minimal inhibit concentration，MIC)，以亞胺培南或美羅培南MIC≥4.0μg/L為CRKP，MIC≤1μg/L為CSKP。質(zhì)控菌株為KP ATCC 700603；K-B紙片、E試驗(yàn)條以及質(zhì)控菌株均來(lái)自于法國(guó)生物梅里埃公司。藥敏試驗(yàn)、結(jié)果判斷及質(zhì)量控制參照相關(guān)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 治療方法 兩組患兒均接受常規(guī)經(jīng)驗(yàn)性治療，應(yīng)用阿莫西林(香港澳美制藥廠，HC20160005)20.0～50.0 mg/(kg·d)抗感染，并予以吸氧、霧化排痰、調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境、保護(hù)臟器功能等對(duì)癥支持治療，注意保證患兒營(yíng)養(yǎng)供給，對(duì)于出現(xiàn)呼吸急促、三凹征等危重癥狀患兒則予機(jī)械通氣輔助支持。待細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果出來(lái)后及時(shí)更換敏感性抗菌藥物。

1.4 觀察指標(biāo) (1)記錄兩組患兒藥敏試驗(yàn)結(jié)果；(2)記錄兩組患兒相關(guān)臨床資料，包括產(chǎn)婦年齡、新生兒性別、分娩方式、是否早產(chǎn)、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、是否伴置管史及碳青霉烯酶類用藥史；(3)記錄兩組患兒臨床療效。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]治愈：指臨床癥狀及體征完全消失，感染性指標(biāo)恢復(fù)正常，細(xì)菌培養(yǎng)陰性；顯效：指大部分臨床癥狀及體征消失，感染性指標(biāo)部分恢復(fù)正常，細(xì)菌培養(yǎng)未完全陰性；無(wú)效：指用藥后臨床表現(xiàn)無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重。總有效率=(治愈+顯效)/總病例×100.00%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，通過(guò)單因素分析初步得出CRKP院內(nèi)感染性肺炎發(fā)病相關(guān)因素，將P＜0.05變量納入多因素Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的藥敏性結(jié)果比較 觀察組和對(duì)照組患兒對(duì)米諾環(huán)素耐藥率最低，分別為2.78%、0，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素(氨芐西林)耐藥率最高，分別為97.22%、80.36%；觀察組患兒對(duì)氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南、慶大霉素、妥布霉素)、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星耐藥率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的藥敏性比較

2.2 兩組患兒的臨床資料比較 觀察組患兒的住院≥7 d、機(jī)械通氣≥5 d、伴置管史(引流管、胃管等)比例、伴碳青霉烯酶類用藥史比例明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 影響CRKP院內(nèi)感染肺炎的危險(xiǎn)因素 選擇單因素中P＜0.05變量納入多因素回歸模型，結(jié)果顯示，住院≥7 d、機(jī)械通氣≥5 d、既往伴置管史、碳青霉烯酶類用藥史是促進(jìn)CRKP院內(nèi)感染肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因子(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患兒的臨床資料比較[例(%)]

2.4 兩組患兒的治療效果比較 接受同等治療后，觀察組患兒的治療總有效率為72.22%，明顯低于對(duì)照組的89.29%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.441，P=0.035＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒的治療效果比較(例)

3 討論

新生兒肺泡、免疫功能尚未完全成熟，抗生素、免疫抑制劑及激素應(yīng)用不當(dāng)會(huì)令病原菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，HAP為新生兒科常見(jiàn)感染性疾病。KP屬HAP常見(jiàn)致病菌之一，可引發(fā)肺以外多部位感染，如腸道、尿路等，嚴(yán)重者可引發(fā)敗血癥、感染性休克[9-10]。KP可產(chǎn)生碳青霉烯酶，隨碳青霉烯類抗生素在臨床上應(yīng)用日益廣泛，CRKP隨之產(chǎn)生且耐藥率逐年增加[11]。鑒于CRKP多重耐藥，HAP患兒伴CRKP感染目前尚未研發(fā)出特效藥物，故臨床應(yīng)重視疾病危險(xiǎn)因素探索并及時(shí)采取針對(duì)性措施以防治其發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，兩組患兒對(duì)米諾環(huán)素耐藥率最低，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素(氨芐西林)耐藥率最高；觀察組β-內(nèi)酰胺類(氨芐西林、阿莫西林)、頭孢類(頭孢哌酮、頭孢吡肟)、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)、氨基糖苷類(慶大霉素、妥布霉素)、喹諾酮類(環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星)耐藥率均顯著高于對(duì)照組高，這與曹陽(yáng)等[12]研究結(jié)果相似，可能原因是近年來(lái)β-內(nèi)酰胺類抗生素廣譜且經(jīng)濟(jì)，故出現(xiàn)嚴(yán)重濫用現(xiàn)象進(jìn)而引起耐藥，CRKP為多重耐藥性菌，對(duì)多種抗生素呈高耐藥，故耐藥率較高[13]。單因素結(jié)果顯示觀察組住院≥7 d、機(jī)械通氣≥5 d、伴置管史(引流管、胃管等)比例、伴碳青霉烯酶類用藥史比例明顯高于對(duì)照組；多因素結(jié)果顯示住院≥7 d、機(jī)械通氣≥5 d、既往伴置管史、碳青霉烯酶類用藥史是促進(jìn)CRKP院內(nèi)感染肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因子，這與譚莉等[14]和劉媛等[15]研究結(jié)果相似。新生兒免疫力低下，肺泡發(fā)育全，住院時(shí)間越久，呼吸系統(tǒng)對(duì)院內(nèi)復(fù)雜病原體抵抗能力弱易患HAP，感染后應(yīng)用抗生素較多，故住院≥7 d時(shí)，CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)更高。另外，研究結(jié)果提示患兒機(jī)械通氣≥5 d、既往伴置管史更易患病。機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，肺部感染患兒釋放病原菌較多令病房污染，患兒易感染應(yīng)用大量抗生素產(chǎn)生耐藥[15]。機(jī)械通氣令氣道與外界環(huán)境相通，破壞黏膜、影響呼吸道內(nèi)纖毛運(yùn)動(dòng)功能，導(dǎo)致痰液積聚，細(xì)菌易結(jié)合下呼吸道進(jìn)而加劇感染、降低氣管黏膜保護(hù)屏障作用，臨床在機(jī)械通氣同時(shí)為預(yù)防此類情況發(fā)生常注入抗生素抗感染，令機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。當(dāng)因病情需要置管時(shí)，患兒常因這類侵入性操作應(yīng)激反應(yīng)較大、炎癥感染風(fēng)險(xiǎn)較高，機(jī)械性損傷令患兒黏膜等保護(hù)屏障損傷，防御力下降且導(dǎo)管內(nèi)壁易滋生細(xì)菌，不易被抗生素清除可引起過(guò)度用藥進(jìn)而易導(dǎo)致濫用耐藥抗生素，故更易發(fā)生CRKP感染[17]。同時(shí)，本研究表明碳青霉烯酶類用藥史會(huì)增加HAP患兒CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)，KP分泌碳青霉烯酶，此類抗生素屬于靶向高效用藥，新生兒過(guò)度濫用會(huì)直接促進(jìn)CRKP耐藥性增強(qiáng)，故CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)較大。

本研究還發(fā)現(xiàn)接受同等治療后，觀察組總有效率明顯低于對(duì)照組，提示新生兒CRKP院內(nèi)感染性肺炎預(yù)后相對(duì)較差，這與姚恩鳳等[18]研究結(jié)果相似，CRKP多重耐藥且可引起肺外多部位感染，故感染后治療難度大、因無(wú)特效藥可能導(dǎo)致細(xì)菌蔓延，影響HAP患兒轉(zhuǎn)歸，故療效較差。

綜上所述，感染CRKP的HAP患兒采用常規(guī)治療預(yù)后相對(duì)較差，誘發(fā)其感染的危險(xiǎn)因素較多，住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、伴置管史及碳青霉烯酶類用藥史均是其感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。