王博妍曾昭沖 張建英

（1復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療中心-復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系-上海市放射腫瘤學(xué)重點實驗室 上海 200032；2復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科 上海 200032）

原發(fā)性肝癌（primary liver carcinoma，PLC）是全球致死率最高的腫瘤之一［1］，位居中國癌癥死亡原因的第二位［2］。近年統(tǒng)計，全球每年肝癌新發(fā)病例 數(shù) 為84.11萬，死 亡病例數(shù) 為78.16萬［1］，而在中國，每年肝癌新發(fā)病例數(shù)為46.61萬，死亡病例數(shù)為42.21萬，僅中國的病例數(shù)就占全球總病例數(shù)的50%以上［3］。我國PLC最常見的類型為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占89.72%，男女比例約為5∶1，既往有乙型病毒性肝炎感染者達90.14%［4］。

肝臟是放射敏感器官，放射治療是綜合治療肝癌的重要方法之一。螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy，HT）具備精確的定位治療技術(shù)，在提高腫瘤靶區(qū)的劑量控制率、保持對腫瘤靶區(qū)高度適形的同時，對危及器官給予很好的保護作用，從而提高肝癌放射治療的療效，降低毒性反應(yīng)和副作用［5-6］。目前普遍認為放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD）的形成與患者的肝功能情況、肝臟受照劑量、肝臟體積等因素相關(guān)，而大多數(shù)預(yù)測模型都采用三維適形放射治療（three dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）［7-9］。本 研 究通過回顧性分析接受低分割HT的HCC患者的臨床資料和劑量-體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）相關(guān)參數(shù)，探討與RILD發(fā)生有關(guān)的危險因素，以期為臨床治療提供參考。

資料和方法

病例資料回顧性分析2011年6月至2015年6月期間于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科接受低分割HT的40例HCC患者的臨床信息和DVH資料。記錄入組患者的性別、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分、乙肝病史、既往史、體格檢查和輔助檢查資料。入選標準：HCC診斷明確；ECOG評分≤2分；無放射治療禁忌證；放療前及放療開始后6個月內(nèi)血生化檢查的隨訪數(shù)據(jù)完整。排除標準：胸腹部曾接受過放射治療；同時合并其他原發(fā)腫瘤；隨訪血生化檢查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）時，存在如腫瘤進展、病毒性肝炎發(fā)作、肝毒性藥物的應(yīng)用或其他可能引起肝功能損傷的治療等影響因素。臨床分期根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委 員 會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版癌癥分期系統(tǒng)確定。

低分割HT治療方法患者取仰臥位，體模固定，用CT模擬定位機進行掃描，層厚5 mm。定位CT圖像傳送至治療計劃系統(tǒng)，部分患者需要進行圖像融合與重建。-逐層勾畫大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV），正常肝=全肝-GTV，計劃靶體積（planning target volume，PTV）則由GTV向外擴1～2.5 cm。根據(jù)患者情況確定放射治療計劃，包括根治性放療和姑息性放療，總劑量28.6～63.0 Gy，單次劑量2.3～6.0 Gy；正常肝組織平均照射劑量（mean dose to normal liver，MDTNL）＜30 Gy，腎臟平均照射劑量≤15 Gy，胃、小腸最大照射劑量＜54 Gy，脊髓最大照射劑量≤45 Gy。要求95%的等劑量曲線覆蓋PTV，通過DVH對放射治療方案進行評估并優(yōu)化。運用Tomo therapy Hi·Art斷層放療機，配合呼吸門控系統(tǒng)，每天1次，每周5天。

RILD評估標準Lawrence等［10］將RILD定 義為：放療后4個月內(nèi)出現(xiàn)非黃疸性肝腫大、非腫瘤性腹水，堿性磷酸酶升高大于正常值上限的2倍（典型RILD）；或者轉(zhuǎn)氨酶升高大于治療前或正常值上限的5倍（非典型RILD）；同時排除其他肝功能惡化誘因，包括腫瘤進展、病毒性肝炎發(fā)作、肝毒性藥物的應(yīng)用或其他可能引起肝功能損傷的治療。綜合參考相關(guān)研究進展［11-13］，本研究將RILD的評估時間延長至放療后6個月，將非典型RILD的評估指標進行調(diào)整，除了轉(zhuǎn)氨酶升高大于治療前或正常值上限的5倍，還納入 了Child-Pugh評分升 高≥2分。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。臨床和計量學(xué)參數(shù)采用±s表示。各組間差異性比較采用Student’st檢驗或Fisher確切概率法或χ2檢驗。二分類變量的相關(guān)與回歸分析采用Binary Logistic回歸模型檢測。采用ROC曲線預(yù)測概率對模型進行判斷，獲取最佳界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

臨床資料本研究共納入40例HCC患者，其中男性38例（95.0%），女性2例（5.0%），中位年齡52歲（22～86歲）。ECOG評分1分35例（87.5%），2分5例（12.5%）。根據(jù)AJCC第8版，臨床分期Ⅰ期8例（20.0%），Ⅱ期8例（20.0%），Ⅲ期13例（32.5%），Ⅳ期11例（27.5%）。有乙肝病史的患者31例（77.5%）。初治患者2例（5.0%），復(fù)治患者38例（95.0%），其中接受過手術(shù)治療22例（55.0%），經(jīng)動脈化療栓塞（trans-arterial chemoembolization，TACE）32例（80.0%），射 頻 消 融（radiofrequency ablation，RFA）10例（25.0%），經(jīng)皮酒精注射治療（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT）1例（2.5%），化療2例（5.0%）。所有患者放療前肝功能Child-Pugh分級均為A。

RILD評估情況根據(jù)本研究確定的RILD評估標準，納入的40例HCC患者中，沒有患者發(fā)生典型RILD，8例（20.0%）患者在接受低分割HT治療6個月內(nèi)發(fā)生非典型RILD。患者在放療后3、6個月隨訪MRI，排除肝內(nèi)腫瘤進展；隨訪血生化檢查，包括血常規(guī)、肝腎功能，必要時加做乙肝兩對半、乙肝病毒基因（hepatitis B virus-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）定量，排除病毒性肝炎發(fā)作；隨訪方式采用電話、郵件、門診隨訪和電子病歷查閱，排除肝毒性藥物的應(yīng)用或其他可能引起肝功能損傷的治療等影響因素。2例患者的Child-Pugh評分升高≥2分，分別在放療開始后第3個月和第5個月時，評級由A變?yōu)锽；1例患者在放療開始后第1個月轉(zhuǎn)氨酶升高并大于治療前5倍；5例患者在放療開始后第2～3個月轉(zhuǎn)氨酶升高并大于正常值上限的5倍。

臨床和劑量學(xué)參數(shù)分析本研究納入的40例HCC患者的臨床參數(shù)，在低分割HT治療后有非典型RILD組和無非典型RILD組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 有/無非典型RILD患者臨床參數(shù)資料的比較Tab 1 Univariate analyses of clinical parameters in patients with or without nonclassic RILD

分析40例HCC患者DVH資料的劑量學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)MDTNL，及受到5、10、15、20、25、30、35、40 Gy以上放療劑量照射的肝臟體積占全肝總體積的百分比（V5、V10、V15、V20、V25、V30、V35、V40）在有、無非典型RILD組間有顯著性差異（表2）。采用Binary Logistic回歸模型進行單因素分析，發(fā)現(xiàn)MDTNL、V15、V20、V25、V30、V35、V40和非典型RILD具有相關(guān)性，可能是其危險因素（表2）。

表2 有/無非典型RILD患者劑量學(xué)參數(shù)資料的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of dosimetric parameters in patients with or without nonclassic RILD （±s）

表2 有/無非典型RILD患者劑量學(xué)參數(shù)資料的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of dosimetric parameters in patients with or without nonclassic RILD （±s）

a Student’s t-test.b Univariate binary Logistic regression model（method：Enter）.

?

進一步將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的7個劑量學(xué)參數(shù)納入Binary Logistic多因素模型分析，發(fā)現(xiàn)MDTNL和非典型RILD具有相關(guān)性，可能是非典型RILD的獨立危險因素（表3）。

表3 基于單因素分析結(jié)果的有/無非典型RILD患者劑量學(xué)參數(shù)資料的多因素分析Tab 3 Multivariate analyses of dosimetric parameters that were significant via univariate analyses in patients with or without nonclassic RILD

MDTNL的最佳預(yù)測界值對多因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的計量學(xué)參數(shù)MDTNL，采用ROC曲線進行判斷（圖1）。MDTNL的曲線下面積（areaunder the curve，AUC）為0.902，最佳界值為21.06 Gy，敏感度為100%，特異度為84.4%（P＜0.001）。在40例HCC患者中，MDTNL＜21.06 Gy的患者低分割HT治療后的非典型RILD發(fā)生率為0（0/27），明顯低于MDTNL≥21.06 Gy的患者治療后的非典型RILD發(fā)生率61.5%（8/13）。MDTNL為21.06 Gy作為ROC曲線的最佳界值，其準確度為0.875（35/40）。MDTNL作為獨立危險因素，對HCC患者接受低分割HT后是否發(fā)生非典型RILD有一定的預(yù)測價值。

圖1 MDTNL的ROC曲 線Fig 1 ROC curve for MDTNL

討 論

近年來，隨著肝癌放療療效的提高，放療在肝癌綜合治療中的作用逐漸受到重視。RILD作為肝癌放療嚴重的并發(fā)癥，缺乏有效的治療手段，嚴重制約了肝癌放療的臨床應(yīng)用，不利于延長患者的生存期。調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）與3D-CRT相比，IMRT的治療計劃可以降低正常組織發(fā)生并發(fā)癥的概率；另外，逐漸興起的影像引導(dǎo)放射治療（image guided radiation therapy，IGRT）也可以在一定程度上減少RILD的發(fā) 生［14-15］。Yoon等［16］對187例接受放療 的HCC患者進行分析，其中65例接受IG-IMRT，中位總劑量為62.5 Gy，122例接受3D-CRT，中位總劑量為53.1 Gy，發(fā)現(xiàn)IG-IMRT在延長患者生存期的同時，并不會增加患者發(fā)生RILD的風(fēng)險。有研究認為HT對于不可手術(shù)切除的HCC患者是一種安全有效的治療方式，而且在肝功能情況不佳的患者中HT也是相對可行的［17］。患者正常的規(guī)律呼吸在放射治療中可能引起達2 cm左右的誤差，而呼吸控制技術(shù)，如4DCT、腹部加壓、主動呼吸控制、呼吸門控系統(tǒng)、實時腫瘤跟蹤系統(tǒng)等，則能減小這種誤差，從而更精確地實施放療計劃，減少RILD的發(fā)生［18］。本研究納入的病例均采用低分割HT，融合了IMRT和IGRT，并配合使用呼吸門控系統(tǒng)，盡量做到了預(yù)防RILD的發(fā)生。

RILD最早可在放療后2周發(fā)生，最晚則出現(xiàn)在放 療后7個月［11］。本研究結(jié)合患者隨訪MRI評估療效、確定有無肝內(nèi)腫瘤進展的時間，即放療后3個月、6個月，將RILD的評估時間延長至放療后6個月。放療后Child-Pugh分級與評分變化也是臨床評價RILD的重要指標，放療后Child-Pugh評分升高≥2分與發(fā)生非典型RILD患者的總生存期密切相關(guān)［12-13］，本研究將其作為非典型RILD的評估標準之一。

多項研究指出肝癌患者經(jīng)放射治療后，RILD的發(fā)生率與臨床因素密切相關(guān)。Liang等［19］對109例接受低分割3D-CRT治療的PLC患者進行分析，17例發(fā)生RILD，其中13例死于RILD，多因素分析發(fā)現(xiàn)肝硬化嚴重程度是RILD的獨立危險因素。Jung等［20］對92例 接受SBRT治療的 不可切除 小肝癌患者進行分析，Child-Pugh A級68例，B級24例患者中17例發(fā)生RILD，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh B級是RILD的獨立危險因素。Cheng等［21］對89例 接 受3D-CRT治 療 的HCC患 者進行分析，65例乙肝患者中16例發(fā)生RILD，而24例非乙肝患者僅1例發(fā)生RILD，認為乙肝是RILD的獨立危險因素。而本研究納入的40例HCC患者，Child-Pugh分級均為A，肝功能狀態(tài)普遍較好，未發(fā)現(xiàn)肝硬化或肝功能狀態(tài)對RILD發(fā)生的影響，將患者的臨床參數(shù)進行分析，RILD與患者年齡、性別、ECOG評分、臨床分期、乙肝病史均無關(guān)。

目前HCC患者接受放射治療，針對MDTNL的最佳閾劑量還沒有達成共識。研究報道Child-Pugh A級的患者MDTNL的安全耐受劑量為23 Gy，Child-Pugh B級的患者MDTNL的安全耐受劑量為16.5 Gy［19，22］。Xu等［8］對109例接受3D-CRT的PLC患者進行分析，認為對于Child-Pugh A級和B級的患者MDTNL的閾劑量分別為21 Gy和6 Gy。Dawson等［9］對203例接 受 放 射 治 療 的PLC和 轉(zhuǎn) 移性肝癌患者進行分析，單次劑量1.50～1.65 Gy，每日2次。全肝受照劑量＜30 Gy時，無1例患者出現(xiàn)RILD；當劑量＞35 Gy時，RILD發(fā)生概率在40%以上，揭示了全肝平均劑量與RILD顯著相關(guān)。Ben-Josef等［23］對204例 接 受 部 分 肝 照 射 的 患 者 進 行 分析，總劑量最高達90 Gy，單次劑量1.50～1.65 Gy，每日2次，僅19例發(fā)生RILD，采用NTCP模型分析得出全肝平均劑量為32 Gy和40 Gy，RILD發(fā)生概率分別為5%和50%。我國與美國的數(shù)據(jù)差異提示，我國乙肝肝硬化背景可能降低肝臟放射耐受劑量，美國的標準不完全適合我國的肝癌患者。本研究通過系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)HCC患者接受低分割HT治療，MDTNL的閾劑量為21.06 Gy。

Song等［12］回顧性分析了45例接受SBRT治療的HCC患者，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh評分增加2分及以上是RILD的危險因素，在實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)該結(jié)論具有一定的指導(dǎo)意義。本研究回顧性分析了40例HCC患者的臨床資料，通過Logistic模型發(fā)現(xiàn)正常肝平均劑量MDTNL可能是非典型RILD的獨立危險因素。但本研究存在一定的局限性，作為一項單中心回顧性研究，病例數(shù)相對較少，在患者的選擇上可能存在偏倚，結(jié)論還需多中心、大樣本量、前瞻性、隨機對照研究進一步驗證。

綜上所述，本研究納入接受低分割HT的40例HCC患者，分析臨床和劑量學(xué)參數(shù)與治療后發(fā)生RILD的情況。發(fā)現(xiàn)MDTNL和HCC患者接受低分割HT后是否發(fā)生非典型RILD具有相關(guān)性，可能是其獨立危險因素。針對Child-Pugh A級的HCC患者，在評價低分割HT放療計劃時，可以參考MDTNL的最佳界值為21.06 Gy。

作者貢獻聲明王博妍數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計和分析，論文撰寫和修訂。曾昭沖研究設(shè)計，論文構(gòu)思和修訂。張建英數(shù)據(jù)統(tǒng)計和分析，論文修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。