張煒彬 王文平 董 怡 汪瀚韜 徐亞丹 曹佳穎

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科 上海 200032）

肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）是僅次于肝血管瘤的常見肝臟良性病變，在乙肝病毒陽性患者中常與肝細(xì)胞肝癌難以鑒別區(qū)分。FNH與肝臟惡性腫瘤的臨床治療決策截然不同，正確診斷FNH可以避免不必要的手術(shù)治療。近年來，隨著低機(jī)械指數(shù)下實(shí)時(shí)灰階超聲造影（contrast enhanced ultrasound，CEUS）技術(shù)的發(fā)展和普及，為臨床快速準(zhǔn)確地診斷與鑒別FNH提供了方便有效的工具。CEUS檢查可以實(shí)時(shí)、精準(zhǔn)地顯示肝腫瘤內(nèi)部微循環(huán)血供，相比增強(qiáng)磁共振及增強(qiáng)CT，其能夠觀察到FNH更多的增強(qiáng)方式及特征。以往的CEUS研究通過病理證實(shí)的樣本量小，對FNH缺乏深入研究［1-2］，而較大樣本的CEUS研究僅以其他影像學(xué)診斷作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，缺乏病理金標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證［3-5］。本研究以經(jīng)過手術(shù)病理證實(shí)的FNH患者為樣本，回顧性分析了FNH的CEUS增強(qiáng)特征，并探討FNH的CEUS表現(xiàn)與病灶大小及肝背景回聲的關(guān)系。

資料和方法

研究對象選取2017年10月—2019年12月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行CEUS檢查的51例FNH患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)切除后病理證實(shí)的FNH病例；（2）術(shù)前行CEUS檢查；（3）多發(fā)病例對其最大病灶進(jìn)行評價(jià)分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）目標(biāo)病灶的CEUS資料不完整；（2）惡性腫瘤病例中經(jīng)放化療后的病灶。本組病例中男性21例，女性30例，年齡范圍19～64歲（36.7±11.7歲）；病灶單發(fā)者44例，多發(fā)者7例，多發(fā)病例手術(shù)切除標(biāo)本均包含最大病灶，病理結(jié)果對其最大病灶均有詳細(xì)的大體及鏡下描述，包括有無中央纖維瘢痕，故CEUS檢查選擇最大病灶為觀察對象，共計(jì)51個(gè)病灶入組。

儀器及探頭彩色多普勒超聲儀器包括Philips iU 22（探頭C5-1）、Philips EPIQ7（探頭C5-1）、GE LOGIQ E9（探 頭C1-5）、Esaote MyLab TWICE（探頭CA541）等型號彩色多普勒超聲診斷儀。常規(guī)檢查時(shí)探頭頻率為3.5～7.0 MHz，造影時(shí)探頭頻率為2.0～5.0 MHz，機(jī)械指數(shù)為0.06～0.09。

造影劑及注射SonoVue超聲造影劑（意大利Bracco公司），成分為磷脂聚合物包裹六氟化硫的氣體微泡。使用前加入5 mL生理鹽水配成濃度為8 μL/mL的六氟化硫微泡懸濁液。造影時(shí)每次抽取2.0～2.4 mL微泡懸濁液，經(jīng)肘前靜脈的20 G靜脈團(tuán)注，隨后快速推入5 mL生理鹽水沖管。

檢查方法患者取仰臥位，必要時(shí)左側(cè)或右側(cè)臥位，充分暴露腹部。檢查時(shí)先行常規(guī)二維灰階超聲，選擇最佳觀察切面，觀察并記錄病灶數(shù)目、大小、形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲。切換至造影模式后，囑患者配合屏氣或緩慢呼吸，以保持觀察病灶處于觀察切面中央。造影劑注射后即開始計(jì)時(shí)，持續(xù)觀察病灶及周圍肝組織增強(qiáng)消退情況。造影過程錄像并存儲(chǔ)，造影時(shí)間＞3 min，兩次造影至少間隔15 min。

灰階超聲圖像分析由2名10年以上肝臟CEUS工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對超聲圖像進(jìn)行回顧性分析，對病灶的灰階圖像進(jìn)行評價(jià)并記錄，當(dāng)2名醫(yī)師意見不同時(shí)采用年資較高者的意見。評價(jià)指標(biāo)包括病灶大小、回聲等級及肝背景回聲。基于病灶大小分為3組：＜3 cm組，3～5 cm組和＞5 cm組；基于肝臟背景分為2組：脂肪肝組和正常肝組，分析FNH的CEUS表現(xiàn)在不同分組中的差異。

超聲造影圖像分析根據(jù)2012年歐洲生物醫(yī)學(xué)超聲學(xué)會(huì)聯(lián)盟（EFSUMB）肝臟CEUS指南，增強(qiáng)過程分為3個(gè)時(shí)相：動(dòng)脈期為注射造影劑后10～45 s，門脈期為45～120 s，延遲期為120 s之后［6］。從推注超聲造影劑開始計(jì)時(shí)，觀察病灶開始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、相對肝實(shí)質(zhì)呈等回聲時(shí)間及病灶內(nèi)造影劑消退呈低回聲時(shí)間。病灶增強(qiáng)強(qiáng)度為病灶在動(dòng)脈期、門脈期及延遲期3個(gè)時(shí)相的病灶增強(qiáng)回聲，相對肝實(shí)質(zhì)可分為高回聲增強(qiáng)、等回聲增強(qiáng)及低回聲增強(qiáng)。根據(jù)動(dòng)脈早期病灶的增強(qiáng)方式，分為泉涌狀增強(qiáng)、輪輻狀增強(qiáng)、分枝狀增強(qiáng)及整體增強(qiáng)。泉涌狀增強(qiáng)表現(xiàn)為從位于病灶中央的動(dòng)脈開始增強(qiáng)，增強(qiáng)范圍逐漸向外離心性擴(kuò)大，實(shí)時(shí)觀察可見造影劑離心性移動(dòng)，猶如“泉水涌出”（圖1）；輪輻狀增強(qiáng)表現(xiàn)為由內(nèi)部向周邊輻射的多條動(dòng)脈分支的增強(qiáng)，形態(tài)猶如輪輻，即輪輻征（圖2），亦可見造影劑的離心性移動(dòng)；分枝狀增強(qiáng)表現(xiàn)為血管分布不呈輪輻狀，但可見病灶內(nèi)部分枝較少的血管增強(qiáng)；整體增強(qiáng)表現(xiàn)為病灶一致地快速增強(qiáng)，造影劑填充或移動(dòng)的方向性不明顯。中央瘢痕為各期相觀察到病灶中央造影劑未填充的區(qū)域（圖3）。滋養(yǎng)動(dòng)脈為病灶周邊的滋養(yǎng)血管增強(qiáng)（圖4）。由2名10年以上肝臟CEUS工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師對超聲圖像進(jìn)行回顧性分析，基于以上定義評價(jià)CEUS圖像并記錄，評價(jià)指標(biāo)包括病灶各增強(qiáng)時(shí)間點(diǎn)、各增強(qiáng)時(shí)相病灶增強(qiáng)強(qiáng)度、動(dòng)脈期病灶增強(qiáng)方式、有無中央瘢痕或滋養(yǎng)動(dòng)脈，當(dāng)2名醫(yī)師意見不同時(shí)采用年資較高者的意見。

圖1 CEUS動(dòng)脈期顯示FNH病灶泉涌狀增強(qiáng)Fig1 Gushing-spring enhancement in the arterial phase at CEUS

圖2 CEUS動(dòng)脈期顯示FNH病灶輪輻狀增強(qiáng)Fig 2 Spoke-wheel enhancement in the arterial phase at CEUS

圖3 CEUS顯示FNH的中央瘢痕Fig 3 Central scar of a FNH lesion at CEUS

圖4 CEUS顯示巨大FNH病灶周邊處的滋養(yǎng)動(dòng)脈Fig 4 Feeding arteries in the periphery of a giant FNH lesion at CEUS

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，連續(xù)資料以表示，計(jì)數(shù)資料以頻率（頻數(shù)/總數(shù)）表示。對各CEUS表現(xiàn)在3組不同病灶大小分組中的差異進(jìn)行方差檢驗(yàn)，對各CEUS表現(xiàn)在2組不同肝背景分組中的差異進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，若表格出現(xiàn)計(jì)數(shù)＜5則取Fisher精確檢驗(yàn)P值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

常規(guī)超聲本組納入51個(gè)FNH病灶，直徑范圍1.0～9.7（3.83±1.93）cm，1個(gè)位于尾狀葉，18個(gè)位于肝左葉，32個(gè)位于肝右葉。66.7%（34/51）病灶回聲表現(xiàn)為低回聲，25.5%（13/51）為高回聲，7.8%（4/51）為等回聲。25.5%（13/51）患者的肝實(shí)質(zhì)存在脂肪肝背景，本組病例肝實(shí)質(zhì)均無肝硬化背景。按病灶大小分組：＜3 cm組21個(gè)，3～5 cm組20個(gè)，＞5 cm組10個(gè)。按肝背景回聲分組：脂肪肝組13個(gè)，正常肝組38個(gè)。

超聲造影注射造影劑后隨即開始計(jì)時(shí)，病灶平均開始增強(qiáng)時(shí)間（14.9±3.6）s，平均達(dá)峰時(shí)間（21.7±5.3）s，平均等回聲時(shí)間（35.7±8.5）s，平均減退時(shí)間270.0 s（n=2）。所有FNH病灶在動(dòng)脈期均表現(xiàn)為早于肝實(shí)質(zhì)的快速高增強(qiáng)。FNH的CEUS表現(xiàn)在不同病灶大小分組中的差異如表1所示，其中泉涌狀增強(qiáng)在總體中檢出率為41.2%（21/51），而在＜3 cm的FNH病灶中檢出率上升至71.4%（15/21）；分枝狀增強(qiáng)總體檢出率為21.6%（11/51），而在＞5 cm的FNH病灶中檢出率上升至50.0%（5/10）；中央瘢痕總體檢出率為31.4%（16/51），而在＞5 cm的FNH病灶中檢出率上升至60%（6/10），經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)（P＜0.05），上述表現(xiàn)在不同病灶大小分組中檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，泉涌狀增強(qiáng)在＜3 cm病灶中檢出率更高，分枝狀增強(qiáng)和中央瘢痕在＞5 cm病灶中檢出率更高，但輪輻狀增強(qiáng)、滋養(yǎng)動(dòng)脈、病灶增強(qiáng)減退表現(xiàn)及增強(qiáng)時(shí)間在不同病灶大小分組中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，F(xiàn)NH的CEUS表現(xiàn)在不同肝背景分組中的差異如表2所示，經(jīng)χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)，不同肝背景分組中的CEUS表現(xiàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 FNH的CEUS表現(xiàn)在不同病灶大小分組中的差異Tab 1 Contrast-enhanced ultrasound performance of FNH in different lesion size groups ［n（%）］

表2 FNH的CEUS表現(xiàn)在不同肝背景分組中的差異Tab 2 Contrast-enhanced ultrasound performance of FNH in different liver background groups ［n（%）］

討 論

肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生是發(fā)病率僅次于血管瘤的一種常見肝臟良性病變，占肝臟原發(fā)性腫瘤的8%［6-7］。目前認(rèn)為FNH是肝細(xì)胞對血管過度灌注的增生性反應(yīng)，病理上以中央星狀纖維間隔向四周延伸并分隔實(shí)質(zhì)呈結(jié)節(jié)狀為特征，鏡下中央星狀瘢痕及放射狀纖維間隔內(nèi)可見粗大厚壁的滋養(yǎng)血管［7-8］。CEUS是一種利用造影劑微泡顯示肝實(shí)質(zhì)或肝占位性病灶內(nèi)的微循環(huán)血供情況及各時(shí)相增強(qiáng)變化新技術(shù)。CEUS在診斷FNH方面有不遜于增強(qiáng)磁共振和增強(qiáng)CT的準(zhǔn)確性，且無放射損害、無腎毒性，還具有實(shí)時(shí)性及連續(xù)性等優(yōu)勢，有助于動(dòng)態(tài)觀察FNH病灶內(nèi)部的微血流、病灶的增強(qiáng)方式以及后期病灶增強(qiáng)回聲變化等特點(diǎn)。目前，國內(nèi)常用的超聲造影劑為第二代超聲造影劑聲諾維（SonoVue），成分為磷脂聚合物包裹六氟化硫的氣體微泡，由于聲諾維不能透過血管進(jìn)入組織間，因此是真正的血池造影劑，這為CEUS檢查觀察FNH病灶的血供特點(diǎn)及纖維瘢痕結(jié)構(gòu)提供了可靠的物質(zhì)基礎(chǔ)。

CEUS可以顯示FNH的特征性增強(qiáng)方式，包括泉涌征（泉涌狀增強(qiáng)）和輪輻征（輪輻狀增強(qiáng)）［9-10］。泉涌征表現(xiàn)為增強(qiáng)從病灶中央開始并逐漸向外離心性擴(kuò)大［9］，此征象在本組病例中檢出率為41.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近（42.9%～45.9%）［5，9-11］，而在本組＜3 cm的病灶中泉涌征出現(xiàn)率上升至71.4%（15/21）?？梢钥闯?，泉涌狀增強(qiáng)對診斷較小病灶的FNH更有價(jià)值。較小病灶的FNH內(nèi)部的動(dòng)脈分支細(xì)小，超聲造影劑通過細(xì)小血管從中央的畸形動(dòng)脈逐漸擴(kuò)散至整個(gè)病灶，因此較小病灶的FNH增強(qiáng)方式以泉涌狀增強(qiáng)為主。輪輻狀增強(qiáng)表現(xiàn)為增強(qiáng)的FNH病灶內(nèi)部可見輪輻狀粗大血管的強(qiáng)化，本組病灶輪輻狀增強(qiáng)的檢出率為29.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道的檢出率相近（17.9%～36.3%）［3，5，9-11］。本研究中，輪輻狀增強(qiáng)在不同病灶分組中檢查率無明顯差異，且檢出率較低，其作為診斷FNH的特異性征象，仍需要結(jié)合其他征象才能覆蓋更多FNH病例的診斷。本組病例中的分枝狀增強(qiáng)占21.6%，病灶內(nèi)部血管分布不呈典型的輪輻狀，在本組＞5 cm的病灶中此類增強(qiáng)方式占比升高至50%（5/10）。其原因可能是：隨著病灶體積增大，為了滿足更大病灶的血供，滋養(yǎng)動(dòng)脈在病灶內(nèi)部更易發(fā)出分支，從而在CEUS中更多地表現(xiàn)出此類增強(qiáng)方式。

中央瘢痕是診斷FNH的另一個(gè)特異性征象，為FNH病灶中央可見圓形或星形未增強(qiáng)區(qū)，其組織學(xué)基礎(chǔ)為病灶中央的星狀纖維瘢痕。中央瘢痕并非在所有FNH病灶中可見，相關(guān)病理研究報(bào)道，僅有49%的FNH肉眼可見中央瘢痕，文獻(xiàn)報(bào)道CEUS所示FNH中央瘢痕的顯示率僅有17.9%～32.4%，本組病灶中有31.4%可見中央瘢痕，與文獻(xiàn)報(bào)道相近［3，10-11］。本研究以51例FNH手術(shù)病灶為樣本，均經(jīng)手術(shù)切除后病理證實(shí)，所得結(jié)果可信度更高。經(jīng)本研究分析，中央瘢痕在較大的FNH病灶中檢出率更高，在＞5 cm病灶中的檢出率達(dá)60%。因此，可以認(rèn)為中央瘢痕對診斷較大病灶的FNH更有價(jià)值。

除了以上征象，F(xiàn)NH病灶周邊滋養(yǎng)動(dòng)脈的出現(xiàn)對診斷FNH有一定提示作用，不過肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）有時(shí)也可見滋養(yǎng)動(dòng)脈［12］。國內(nèi)研究表明，相比HCC的滋養(yǎng)動(dòng)脈，F(xiàn)NH的滋養(yǎng)動(dòng)脈更粗大，檢出率更高［12］。本組FNH滋養(yǎng)動(dòng)脈的檢出率為74.5%，與其他文獻(xiàn)報(bào)道的FNH滋養(yǎng)動(dòng)脈檢出率一致（67.1%～78.4%）［11-13］。與前文討論的征象相比，滋養(yǎng)動(dòng)脈是FNH病灶CEUS最為常見的征象。目前認(rèn)為，F(xiàn)NH是肝細(xì)胞對滋養(yǎng)血管過度灌注的反應(yīng)性增生性病變，而CEUS顯示的大多數(shù)FNH病灶可見一條粗大的滋養(yǎng)動(dòng)脈，一定程度證明了這一假說［7］。

本研究為真實(shí)反映FNH病灶的CEUS表現(xiàn)，入組病灶均為手術(shù)病理證實(shí)。不足之處在于：第一，作為單中心研究，入組病例樣本量較小，可能存在選擇偏倚。第二，較小的樣本量致使統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可能存在偶然性。第三，作為回顧性研究，檢查儀器及造影劑注射劑量的客觀因素難以統(tǒng)一，另外回顧性研究對于圖像的評價(jià)可能會(huì)受主觀因素影響，這些均可能影響超聲造影表現(xiàn)的評價(jià)。

綜上所述，F(xiàn)NH的CEUS增強(qiáng)方式以泉涌狀增強(qiáng)、輪輻征增強(qiáng)及分枝狀增強(qiáng)為主，其中泉涌狀增強(qiáng)在較小病灶的FNH中占大多數(shù)，對于診斷較小病灶的FNH更具有價(jià)值，分枝狀增強(qiáng)在較大FNH病灶中更為常見，而典型的輪輻狀增強(qiáng)在不同病灶大小的FNH中檢出率均不高，須結(jié)合其他征象以提高診斷能力。CEUS還有助于顯示FNH的中央瘢痕，該征象在較大病灶的FNH中檢出率更高，對診斷較大病灶的FNH更具價(jià)值。滋養(yǎng)動(dòng)脈是FNH病灶CEUS最常見的征象，但并非特異性。結(jié)合上述征象有助于診斷FNH。

作者貢獻(xiàn)聲明張煒彬數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、圖表制作、論文構(gòu)思、撰寫和修訂。王文平監(jiān)督指導(dǎo)，數(shù)據(jù)解釋，論文修訂。董怡，曹佳穎圖像分析。汪瀚韜，徐亞丹數(shù)據(jù)采集。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。