中國裝備協(xié)會醫(yī)用增材制造專家委員會

齊大虎1△ 李慈2△ 朱皓1△ 董獻振3△ 蘇瑾4△ 景明5△ 張焙智3△ 胡斌6△ 石志良7△田靜靜8△ 戴紅蓮3* 周鋼4* 方忠1* 羅政強1* 胡懿郃9* 張培訓2* 趙宇8* 肖駿1*

骨折復位內(nèi)固定術(shù)是骨科的常規(guī)手術(shù)［1-3］，內(nèi)固定作為該手術(shù)的關(guān)鍵步驟之一，目的是維持骨折斷端的復位以促進骨折愈合［4-5］。現(xiàn)階段臨床上使用的接骨板和螺釘系統(tǒng)大多為金屬材質(zhì)，如不銹鋼［6］、鈦及鈦合金［7］以及鎂基金屬［8］，均存在不同的缺點。傳統(tǒng)的不銹鋼及鈦合金接骨板不可降解且缺乏個性化外形，常常難以匹配特殊形態(tài)的骨折部位且需要二次手術(shù)取出。近年來雖有鎂基接骨螺釘進入臨床試驗［9-11］，具備良好的力學性能和降解性能，但仍存在降解速率過快、降解產(chǎn)物伴隨氫氣釋放等一系列安全性問題［12］。增材制造技術(shù)因其可賦予植入物個性化外形而廣泛應用于醫(yī)療領(lǐng)域［13-14］，生物材料在骨科臨床的應用也日益廣泛［15-17］。增材制造技術(shù)結(jié)合可降解生物材料制備的可降解個性化接骨板有望解決目前傳統(tǒng)接骨板的不足。由于可降解個性化接骨板大部分尚處于臨床試驗階段，研究者對于其增材制造制備和臨床試驗流程在國內(nèi)外均缺乏統(tǒng)一認識和標準。因此，國家重點研發(fā)計劃《可降解個性化骨科植入物增材制造關(guān)鍵技術(shù)與裝備的研究》項目組依托中國裝備協(xié)會醫(yī)用增材制造專家委員會，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥槍Α翱山到鈧€性化接骨板的增材制造及臨床試驗流程”展開深入討論，將整個流程分為可降解個性化接骨板的“增材制造流程”和“臨床試驗流程”兩個部分，整理完成共識。本共識以可降解有機/無機復合材料接骨板為例進行闡述，旨在為國內(nèi)外各單位可降解個性化接骨板的研發(fā)和臨床試驗提供參考和指導。

一、可降解個性化接骨板的增材制造流程

不同類型的可降解個性化接骨板雖在材料選擇、制備工藝和應用部位方面有所不同，但其在增材制造設計和制備環(huán)節(jié)的流程基本是一致的［18-19］。其設計制備流程可概括為4個環(huán)節(jié)，即了解臨床需求、數(shù)據(jù)獲取、接骨板的設計、接骨板的制備，其具體流程如圖1所示。

圖1 可降解個性化接骨板的設計與增材制造流程

（一）了解臨床需求

應對臨床上形態(tài)各異的骨折斷端，理想的接骨板應達到以下要求：①具有良好的生物相容性和降解性能；②具備與骨折部位匹配的個性化外形；③具有良好的力學性能；④達到無菌標準。

（二）數(shù)據(jù)獲取

建議對骨折部位行CT掃描，獲取骨折部位及其周圍骨骼的原始數(shù)據(jù)，通過三維重建獲取骨折部位的形態(tài)參數(shù)。對于移位嚴重的復雜骨折，建議同時行健側(cè)CT掃描以幫助患側(cè)建模。

（三）接骨板的設計

使用專業(yè)的建模軟件對獲取的CT 原始數(shù)據(jù)進行處理，三維重建后將移位的骨折斷端拼接復位?；趶臀缓蟮墓趋辣砻嫘螒B(tài)，設計覆蓋骨折線且貼合骨面的接骨板，接骨板的厚度依據(jù)降解材料的特性而定，接骨板表面應光滑，邊緣部分圓弧過渡，無尖角。然后根據(jù)骨折線的位置、骨折線周圍血管神經(jīng)等解剖結(jié)構(gòu)，綜合考慮生物力學等因素設計釘孔數(shù)目和釘?shù)婪较?。釘孔的設計應考慮使用的可降解螺釘?shù)钠放坪鸵?guī)格參數(shù)。模型建立后，通過有限元分析方法檢驗設計的模型能否滿足骨折固定的力學要求。

接骨板的設計過程必須有臨床醫(yī)生全程參與，保證術(shù)前虛擬設計和實際手術(shù)植入位置的一致性以及術(shù)中操作的可行性。個性化接骨板設計完成后，最終由臨床醫(yī)生審核確認后簽字通過。

（四）接骨板的制備

1.選擇材料

用于制備可降解個性化接骨板的原材料應滿足以下要求［20］：①具有良好的生物相容性、生物可降解性和成骨誘導能力；②材料本身適用于增材制造要求；③材料增材制造成形后其力學強度滿足接骨板的要求。本共識以可降解聚乳酸/磷灰石復合材料為例，其具備良好的生物相容性、力學性能和降解性能［21-22］，滿足制備可降解個性化接骨板的要求。

2.漿料調(diào)試

合適的漿料是增材制造技術(shù)制造接骨板的關(guān)鍵，以聚乳酸為基體的復合材料需要具備足夠的力學性能，以及降解后穩(wěn)定的pH 值。為滿足要求，通過引入質(zhì)量分數(shù)為15%的羥基磷灰石作為增強相，此時復合材料具有最佳的力學性能。同時，羥基磷灰石的引入能夠有效緩解聚乳酸降解酸性的問題。為了配合打印，配置成打印漿料。漿料中的溶劑快速揮發(fā)后，復合材料固化成型，強度提高，具備良好的支撐效果。

3.選擇打印設備

選用常溫擠出成形方式的增材制造設備。先將3D模型用軟件切片生成代碼，在增材制造設備上選取加工代碼打?。ù蛴≈惺褂?.10～0.25 mm的層高，并使用較低的噴頭運動速度，以盡量減少溶劑揮發(fā)可能在成型件中產(chǎn)生的氣泡），逐層打印完成。

4.后處理

打印完成后將成形件放置于50 ℃恒溫箱內(nèi)靜置5 h以上，待其完全干燥固化后取出。

5.材料滅菌要求

接骨板需達到無菌標準?？刹捎铆h(huán)氧乙烷或60Co射線滅菌。環(huán)氧乙烷是一種廣譜滅菌劑，可在常溫下殺滅各種微生物，目前醫(yī)療器械廣泛采用環(huán)氧乙烷來滅菌。但環(huán)氧乙烷是一種有毒的致癌物質(zhì)，滅菌后需要檢測其殘留量，結(jié)果應不大于10 mg/cm2［23］。60Co 射線法滅菌劑量應采用15 kGy 或25 kGy，具體使用方法參考《消毒與滅菌效果的評價方法與標準》（GB 15981-1995）［24］。

二、可降解個性化接骨板臨床試驗流程

增材制造的可降解個性化接骨板臨床試驗流程可概括為4 個部分，依次為臨床前生物安全性評價和性能檢測、臨床試驗倫理申請、臨床試驗保險購買和臨床試驗開展，其具體流程如圖2所示。

圖2 可降解個性化接骨板的臨床試驗流程

（一）可降解個性化接骨板的生物安全性評價與性能檢測

增材制造的可降解個性化接骨板在應用于臨床前應經(jīng)過嚴格的檢測流程。檢測環(huán)節(jié)主要包括生物安全性評價和臨床使用產(chǎn)品的性能檢驗。

1.生物安全性評價

由于增材制造過程和工藝對材料本身性能可能造成影響，打印過程中可能引起材料的變性和加入必要的化學成形試劑，最終可能會產(chǎn)生新的生物學風險，因此有必要對增材制造的產(chǎn)品進行生物安全性評價。按照《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》（GB/T 16886.1-2011）［25］中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345 號）中的審查要點進行風險評價和必要的生物相容性試驗。建議檢測內(nèi)容包括但不限于：細胞毒性試驗、致敏試驗、皮內(nèi)反應試驗、遺傳毒性試驗、急性全身毒性試驗、亞慢性全身毒性試驗、植入試驗、熱原試驗等［25-26］。生物安全性評價需由具備檢測資質(zhì)的機構(gòu)進行并出具相應的生物安全性評價報告。生物安全性評價是進入臨床試驗前倫理審查的必要條件。

2.性能檢測

可降解個性化接骨板進入臨床前需進行性能檢測，應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》編寫可降解個性化接骨板的產(chǎn)品技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求主要包括醫(yī)療器械成品的性能指標和檢測方法，其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法、產(chǎn)品描述一般信息（原材料、組成成分、結(jié)構(gòu)等）、產(chǎn)品滅菌方式及貨架有效期。產(chǎn)品技術(shù)要求中的指標應針對終產(chǎn)品制定，且性能指標不可低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應當優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，并注明相應標準的編號和年代號［26］。

按照產(chǎn)品技術(shù)要求對每個批次的產(chǎn)品進行抽樣檢測。檢測可由具有資質(zhì)的檢測機構(gòu)完成，并出具相應的檢測報告。建議《產(chǎn)品技術(shù)要求》應主要包括但不限于以下幾個方面：①材料成分、降解成分，檢測接骨板及其降解產(chǎn)物的化學成分和組成，產(chǎn)品材料應符合相關(guān)標準的規(guī)定，如平均分子量、分子量分布、單體殘留、催化劑殘留、溶劑殘留、含水量、重金屬含量、終產(chǎn)品中其他有害小分子物質(zhì)的殘留量要求等［27］；②產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度可參照YY 0017-2016《骨接合物金屬接骨板》［28］；③檢測接骨板的表面結(jié)構(gòu)，可采用體視學方法、掃描電子顯微鏡（SEM）等方法觀察接骨板的表面特征；④力學性能，需對可降解個性化接骨板樣件進行動靜態(tài)力學性能測試，如剛度、抗壓強度、拉伸強度及彎曲強度等；⑤降解速率和降解性能測試，檢測增材制造的接骨板的降解速率以及降解引起周圍環(huán)境pH 值的變化規(guī)律，同時檢測降解過程中接骨板的力學性能隨降解時間的變化規(guī)律［29］；⑥細菌內(nèi)毒素檢驗，增材制造過程中可能引入細菌，滅菌后接骨板內(nèi)會有細菌碎片的殘留，因此接骨板滅菌后需要針對細菌內(nèi)毒素的殘留進行檢測；⑦無菌檢測，接骨板需達到無菌標準，可依據(jù)GB/T 14233.2-2005和2020版《藥典》進行無菌檢查［30-31］；⑧環(huán)氧乙烷殘留量檢測，如使用環(huán)氧乙烷進行滅菌，需依據(jù)規(guī)定的方法進行殘留量檢測［23］。以上所有檢測合格并出具檢測報告后，該批次的產(chǎn)品方可進入臨床使用。

（二）臨床試驗倫理申請

1.確定臨床試驗類型

任何新研發(fā)的植入物在開展臨床試驗前，都必須通過醫(yī)院倫理委員會的審查批準。首先需要明確的是研發(fā)植入物是適用于研究者（醫(yī)師/科研人員）發(fā)起的臨床試驗（investigator-initiated clinical trial，IIT）還是醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗（industry-sponsored clinical trial，IST），二者的申請流程和適用的管理辦法不同。如果是研究者發(fā)起的臨床試驗，植入物是以科學研究為目的，適用的法規(guī)是《醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法》，執(zhí)行相應科研部門的醫(yī)學倫理程序［32］；而醫(yī)藥企業(yè)發(fā)起的臨床試驗，適用的法規(guī)是《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》和《中華人民共和國藥品管理法》；如植入物以上市為目的，則要按照相應的臨床藥理中心的流程進行。

2.制定臨床試驗方案

在臨床試驗開始前，應撰寫詳細的臨床試驗方案、知情同意書、研究病歷等文件，并由專家組進行方案的論證。項目臨床試驗方案包括但不限于：入組/排除標準、樣本量估算、治療方案及試驗流程、療效評定標準及安全性評估、不良事件記錄與處理、受試者費用說明和隱私保護等內(nèi)容。樣本量估算需要確定是否設置對照組、計算方法以及脫落因素的考慮等。受試者費用說明需明確免費與收費項目、補助項目、受試者損害的醫(yī)療處理和賠償?shù)荣M用來源。知情同意書主要面向受試者，重點說明受試者承擔的風險與收益，自由退出的權(quán)利，有關(guān)費用和補償，個人信息保密等問題。研究病歷主要詳細記錄受試者參加臨床試驗期間的全部資料與數(shù)據(jù)。

3.倫理審查

倫理審查由所在醫(yī)院倫理委員會進行，內(nèi)容主要包括試驗方案的設計與實施、試驗的風險與收益、受試者的招募、知情同意書告知的信息、知情同意的過程、受試者的醫(yī)療保護、隱私和保密等內(nèi)容。倫理委員會充分討論后，作出批準、不批準、修改后批準、修改后再審、暫?；蛘呓K止研究的決定。研究者獲得批準后方可開展臨床試驗。

（三）臨床試驗保險購買

1.確定是否購買臨床試驗保險

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》提出了“申辦方應對參加臨床試驗的受試者提供保險”的建議，申辦方一般是指賠付責任主體即研究者，被保險人也多為申辦方。對于研究者發(fā)起的科研臨床試驗而言，建議購買臨床試驗保險。

2.臨床試驗保險購買與注意事項

研究者需在有臨床試驗保險從業(yè)資質(zhì)的保險公司購買保險。雙方首先簽署“保密協(xié)議”，保障信息安全和自身利益，保險方案需要根據(jù)臨床試驗內(nèi)容確定“免賠額”、“每人賠償限額”、“累計賠償限額”、“保險年限”和“特別約定”等附加條款內(nèi)容。特別需要注意的是可與保險公司協(xié)商制定“相關(guān)性賠付比例”，根據(jù)與臨床試驗的相關(guān)性制定賠付比例。確定方案與報價后對保險公司出具的投保單內(nèi)容進行確認并支付保單，在保險生效期內(nèi)進行臨床試驗。

（四）臨床試驗的開展

臨床試驗開展分為受試者篩選、手術(shù)操作流程、病人隨訪、中止臨床試驗標準和原因記錄、臨床試驗不良事件處理五個方面，下文針對橈骨遠端骨折和鎖骨骨折病人展開的臨床試驗為例進行說明。

1.受試者篩選

受試者篩選時需遵循以下步驟：①院前完成常規(guī)檢查；②評估病人是否具有手術(shù)適應證及禁忌證；③若病人擬進行手術(shù)，則入院進行入排篩選，病人年齡在18～85周歲發(fā)生橈骨遠端等特殊形態(tài)非負重部位的骨折，并愿意且能夠簽署知情同意書即可入組；若病人拒絕臨床試驗或合并對臨床試驗影響較大的其他疾病或情況，則被排除；④簽署知情同意書，向病人詳細解釋本臨床試驗過程，如研究內(nèi)容、研究過程、受試者的獲益和風險等，病人在充分知情基礎上簽署知情同意書；⑤完善試驗相關(guān)實驗室檢查和臨床檢查，推薦實驗室檢查包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT），絕經(jīng)前女性還需進行尿妊娠試驗（尿HCG）；臨床檢查包括12 導聯(lián)心電圖、骨折部位X線檢查、骨折部位CT+三維重建；⑥完善功能評估，以橈骨遠端骨折為例，建議行Gartland-Werley 腕關(guān)節(jié)功能評分和疼痛視覺模擬量表（VAS）評分；⑦完善研究病歷填寫，研究病歷內(nèi)容建議包括病人基本信息、生命體征、疾病信息、既往史、合并用藥、各項檢查報告和評分表等。

2.手術(shù)操作流程

（1）橈骨遠端骨折 ①病人麻醉穩(wěn)妥后，取平臥位，上臂外展，使用上肢止血帶，手術(shù)區(qū)域常規(guī)消毒。②沿左橈側(cè)腕屈肌于掌長肌腱間作一8～10 cm長的切口，遠端0.5 cm 作一折尺形切口。切開皮膚及皮下組織，向下鈍性分離，向內(nèi)可感橈動脈搏動，切口內(nèi)側(cè)檢橈側(cè)腕屈肌腱，沿橈側(cè)腕屈肌于掌長肌腱間隙向下鈍性分離；切斷旋方肌并標記，向兩側(cè)分離旋前方肌，直至橈骨骨折端，可見橈骨粉碎性骨折，骨折端見淤血及軟組織。③清除骨折端軟組織及淤血，復位后使用克氏針臨時固定骨折，將個性化接骨板置于橈骨掌側(cè)合適位置，按照術(shù)前規(guī)劃的釘孔和可吸收螺釘依次鉆孔、測深、攻絲、擰螺釘。④“C”型臂X 線機透視見骨折對位良好，骨折對合良好，內(nèi)固定可靠。⑤傷口內(nèi)沖洗槍反復清洗傷口，止血，清點紗布、針、線、器械無誤，逐層縫合各層傷口。⑥無菌敷料適度加壓包扎傷口。

（2）鎖骨骨折 ①頸叢麻醉滿意后，取仰臥位，抬高患側(cè)肩部，常規(guī)消毒鋪巾。②沿鎖骨走形縱行切開皮膚、筋膜組織，顯露骨折斷端，見鎖骨骨折斷端側(cè)方移位，清除周圍淤血及嵌頓組織，扣鉗輔助復位，使用個性化鎖骨接骨板固定，按照術(shù)前規(guī)劃的釘孔和可吸收接骨螺釘依次鉆孔、測深、攻絲、擰螺釘；術(shù)中透視見內(nèi)固定物位置良好，骨折對線良好。③徹底止血，以雙氧水、活力碘、生理鹽水沖洗切口，逐層縫合切口。④無菌敷料適度加壓包扎傷口。

（3）手術(shù)操作注意事項 ①注意可吸收接骨螺釘?shù)倪x擇，在接骨板設計時應考慮可吸收螺釘?shù)钠放萍耙?guī)格參數(shù)；②注意接骨板與骨折部位骨面的匹配，注意螺釘植入方向和松緊程度；③徹底沖洗，防止材料碎片殘留。

3.受試者隨訪

病人術(shù)后即刻、術(shù)后6 周、3 個月、6 個月、12 個月隨訪時按計劃復查臨床試驗方案要求的相關(guān)實驗室檢查和影像學檢查，并填寫相應功能評分表和研究病歷。復查X線檢查對骨折愈合情況進行動態(tài)觀察。以橈骨遠端骨折為例，可根據(jù)以下指標判斷骨折愈合情況［33］：①腕關(guān)節(jié)局部有無壓痛及縱向叩擊痛；②局部有無異?；顒樱虎踃線片顯示骨折線是否模糊，有無連續(xù)性骨痂通過骨折線；④腕關(guān)節(jié)功能評分，如VAS評分和Gartland-Werley 腕關(guān)節(jié)評分。

需要注意的是，臨床試驗期間受試者的功能評分和影像學資料評估應采用雙盲法，由3名具有5年以上評估資歷的臨床醫(yī)師進行評估。當隨訪滿12個月且受試者恢復良好時，即可完成臨床試驗隨訪過程。當受試者完成臨床試驗隨訪后，若出現(xiàn)與臨床試驗可能相關(guān)的疾病或并發(fā)癥，仍可聯(lián)系醫(yī)師進行隨訪治療，以解除受試者的病痛和進一步觀察該臨床試驗可能存在的遠期并發(fā)癥。

4.中止臨床試驗標準和原因記錄

如中止臨床試驗需遵循以下標準：①受試者主觀退出臨床試驗；②試驗期間發(fā)生不良事件而導致試驗中止；③受試者失訪或出現(xiàn)影響試驗數(shù)據(jù)評定的情況則中止臨床試驗。臨床試驗結(jié)束后需記錄受試者結(jié)束研究的日期，若提前退出，記錄其退出的原因。

5.臨床試驗不良事件處理

臨床試驗期間發(fā)生的任何不良醫(yī)療事件，無論與試驗植入物是否有因果關(guān)系，均判定為不良事件。受試者出現(xiàn)不良事件時，研究者應對受試者進行積極干預，直至受試者病情得到控制。任何不良事件都應如實詳細記錄，包括不良事件的名稱、發(fā)生和終止的時間、嚴重程度、與已知事件的關(guān)系、采取的措施和轉(zhuǎn)歸，最后進行統(tǒng)計學分析。當判斷該不良事件屬于嚴重不良事件時，無論與試驗植入物有無關(guān)系，必須立即采取適當?shù)闹委煷胧?，同時在獲悉后24 h內(nèi)報告醫(yī)院倫理委員會。不良事件發(fā)生期間根據(jù)保險條款規(guī)定進行相應賠償。

三、結(jié)語

增材制造的可降解個性化接骨板由于具備可定制的個性化外形、良好的生物安全性和降解性能，在骨折內(nèi)固定術(shù)中具有巨大優(yōu)勢，未來有望在臨床中得到廣泛應用。本共識以有機/無機復合材料接骨板為例，著重討論其設計制造和臨床試驗的規(guī)范化流程，為可降解個性化接骨板的制備和臨床試驗提供參考。今后仍需不斷規(guī)范可降解個性化接骨板增材制造設計、制備和臨床試驗流程中的原則和標準，以期實現(xiàn)可降解個性化接骨板增材制造及臨床試驗流程的有效性和統(tǒng)一化，加速其臨床轉(zhuǎn)化進程。

公告和免責聲明

本專家共識僅基于專家臨床經(jīng)驗和多中心研究結(jié)果的建議，不是制定醫(yī)療實踐決定的唯一準則，不應被用作懲戒醫(yī)師的法規(guī)依據(jù)。本專家共識的全部陳述和建議主要基于部分專家的意見，并非為科學證實的資料。本專家共識不包含未表達或隱含的內(nèi)容，同時也不保證適用于各種臨床試驗。所涉及內(nèi)容不承擔醫(yī)患雙方及任何第三方依據(jù)本專家共識所作任何決定所產(chǎn)生的任何損失的賠償責任。本專家共識也不作為醫(yī)患雙方依據(jù)本專家共識提供的醫(yī)療建議所引發(fā)的使用者與病人或使用者與任何其他人構(gòu)成醫(yī)患法律糾紛處理的法律依據(jù)。