周麗君，彭微，段華新，鄧坦

[湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院（湖南省人民醫(yī)院）腫瘤科，湖南 長沙410005]

膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞的腫瘤，根據(jù)病變部位分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌。肝外膽管癌多發(fā)于肝門周圍或遠(yuǎn)端膽管，比肝內(nèi)膽管癌多見[1]。雖然手術(shù)切除是唯一可能治愈膽管癌的方法，但是即使是R0 切除，局部復(fù)發(fā)率仍然很高。目前關(guān)于膽管癌輔助治療的大型三期臨床研究主要集中在輔助化療[2-3]。關(guān)于同步放化療的前瞻性研究鮮有報(bào)道，僅有少量回顧性研究報(bào)道了同步放化療的優(yōu)勢，仍缺乏隨機(jī)對(duì)照研究[4-6]。目前，膽管癌復(fù)發(fā)的報(bào)道大多為肝內(nèi)膽管癌，僅有的肝外膽管癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)報(bào)道也是再手術(shù)或單純放療[7-13]。復(fù)發(fā)后同步放化療卻少有人提及，僅作為亞組分析提示同步放化療患者較單純放療患者在局部復(fù)發(fā)的肝外膽管癌中有生存獲益[11,13]。因此進(jìn)一步研究同步放化療對(duì)肝外膽管癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者的作用具有一定的臨床意義。本研究通過評(píng)估同步放化療對(duì)肝外膽管癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的療效，對(duì)其療效、副反應(yīng)、復(fù)發(fā)模式及危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月—2018年9月在湖南省人民醫(yī)院因肝外膽管癌根治性手術(shù)后局部復(fù)發(fā)行同步放化療的30 例患者的臨床資料。其中，男性16 例，女性14 例；年齡41～71 歲，中位年齡56 歲。遠(yuǎn)端膽管癌14 例，肝門膽管癌16 例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①初診肝外膽管癌患者根治術(shù)后未行輔助放療；②臨床證實(shí)的局部復(fù)發(fā)，且無手術(shù)指征；③無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，復(fù)發(fā)部位有放療指征。

1.3 治療和隨訪

所有患者采用調(diào)強(qiáng)適形放療。腫瘤靶區(qū)為CT 掃描的復(fù)發(fā)病變，臨床靶區(qū)為腫瘤靶區(qū)外擴(kuò)（0.5～1.0 cm）±淋巴結(jié)區(qū)域，計(jì)劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外擴(kuò)0.5～1.0 cm。放療劑量45～60.2 Gy，1.8 Gy/次或2.0 Gy/次，每周放療5 d，放療第1 天開始予以卡培他濱片1 000 mg/m2，21 d為1周期（連續(xù)口服14 d，停7 d）。所有患者在根治術(shù)后每3～6 個(gè)月常規(guī)行糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）檢測和全腹部CT 增強(qiáng)掃描。局部復(fù)發(fā)定義為手術(shù)區(qū)、上腹部區(qū)域淋巴、門靜脈/下腔靜脈癌栓復(fù)發(fā)。本研究的終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）。OS為從放化療開始至末次隨訪或任何原因的死亡。PFS 為從放化療開始至局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用Fisher 確切概率法；影響因素的分析采用多因素Cox 回歸模型，K-M法繪制生存曲線。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

根據(jù)實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 1.1（RECIST1.1）評(píng)估治療療效，30 例患者中1 例完全緩解（complete remission, CR），9 例部分緩解（partial remission, PR），18 例疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），2 例疾病進(jìn)展（progress disease, PD）。疾病控制率（CR+PR+SD）為93.3%。中位無進(jìn)展生存期和中位生存期分別13.5 個(gè)月（6.2～45.2 個(gè)月）和22.2 個(gè)月（9.2～64.5 個(gè)月），1年無進(jìn)展生存率為50.0%，總生存率為76.7%，2年的無進(jìn)展生存率和總生存率分別為6.7%和36.7%。

2.2 生存和預(yù)后

不同性別、年齡、原發(fā)腫瘤位置、T分期、N分期、術(shù)后切緣、術(shù)前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、術(shù)前CA19-9、復(fù)發(fā)區(qū)域、放療劑量患者的1年無進(jìn)展生存率和2年總生存率比較，經(jīng)Fisher 確切概率法，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9、無病生存期（disease-free interval,DFI）患者的1年無進(jìn)展生存率和2年總生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9 ≤37 u/ml 和DFI>12 個(gè)月患者的1年無進(jìn)展生存率和2年總生存率較高。見表1。

表1 不同臨床病例特征患者復(fù)發(fā)后1年無進(jìn)展生存率和2年總生存率比較 （%）

多因素Cox 回歸結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9>37 u/ml [=21.686（95% CI：4.327，177.158）]是1年無進(jìn)展生存率的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表2和圖1。

表2 復(fù)發(fā)后1年無進(jìn)展生存率的多因素Cox回歸分析參數(shù)

圖1 復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9對(duì)1年無進(jìn)展生存率的影響

多因素Cox 回歸結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9 >37 u/ml [=12.056（95% CI：2.407，60.396）]和DFI ≤12 個(gè)月[=0.190（95% CI：0.040，0.913）]是2年總生存率的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表3 和圖2、3。

表3 復(fù)發(fā)后2年總生存率的多因素Cox回歸分析參數(shù)

圖2 復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9對(duì)1年總生存率的影響

圖3 DFI對(duì)2年總生存率的影響

2.3 毒副反應(yīng)

根據(jù)不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版，3 例患者出現(xiàn)1 級(jí)高膽紅素血癥，5 例發(fā)生1 級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高，3 例出現(xiàn)1 級(jí)血小板下降，2 例發(fā)生2 級(jí)白細(xì)胞下降。

2.4 失敗模式

所有患者中位隨訪時(shí)間22.2 個(gè)月，單純區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)4 例，單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8 例，區(qū)域淋巴結(jié)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18 例，其中第16 組淋巴結(jié)是最容易復(fù)發(fā)的區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)，第12 組次之，肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移器官，肺次之。22 例區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者中有8 例出現(xiàn)照射野內(nèi)復(fù)發(fā)。

3 討論

目前關(guān)于同步放化療在復(fù)發(fā)性肝外膽管癌中的研究很少，僅有2 篇挽救性放療的文章提到同步放化療，對(duì)這部分患者的亞組分析結(jié)果顯示，同步放化療亞組患者較單純放療組患者PFS 和OS 延長[11,13]。單純化療在復(fù)發(fā)性膽管癌中療效不顯著，一項(xiàng)大型的3 期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物治療晚期或復(fù)發(fā)性膽管癌患者的中位生存期為13.0～15.5 個(gè)月[14]。鑒于上述數(shù)據(jù)，對(duì)肝外膽管癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的患者行同步放化療不失為良好的挽救手段。本研究與既往報(bào)道的單純化療、放療相比，同步放化療患者的中位生存期、2年總生存率均明顯改善，且未發(fā)生≥3 級(jí)毒副反應(yīng)。局部復(fù)發(fā)是膽管癌的主要復(fù)發(fā)模式，本研究中大部分患者為腹膜后淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和肝臟腫塊復(fù)發(fā)，需要大劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛，單純化療起效慢，難以達(dá)到止痛的療效，而單純放療則易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同步放化療可減少止痛藥物劑量，甚至能免除止痛藥，為患者帶來生存獲益的同時(shí)又能提高生活質(zhì)量。

部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，高水平血清CA19-9 是肝外膽管癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，代表著更差的中位生存期[15-20]。在臨床實(shí)踐中，CA19-9 常用來監(jiān)測膽管癌的治療效果，其升高提示殘存腫瘤活躍。本研究中，多因素Cox 回歸分析結(jié)果表明術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)血清CA19-9 升高與更差的1年無進(jìn)展生存率和2年總生存率有關(guān)，與上述研究結(jié)果相似[15-20]，提示復(fù)發(fā)時(shí)CA19-9 水平是肝外膽管癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者放化療療效的預(yù)測因子。DFI 在很多腫瘤當(dāng)中都與生存相關(guān)，DFI 越長，生存率越高，目前也有多項(xiàng)研究證實(shí)DFI 是膽管癌術(shù)后的生存預(yù)測因子，該研究發(fā)現(xiàn)DFI 長的患者比DFI 短的患者更具有明顯的生存優(yōu)勢[7-8]。本研究結(jié)果也顯示DFI >12 個(gè)月的患者有更好的2年總生存率，但多因素分析提示這不是1年無進(jìn)展生存率的影響因素。在本研究中，放化療后CR+PR+SD 患者占93.3%，大部分患者經(jīng)治療后腫瘤縮小，1年無進(jìn)展生存率高達(dá)50%，DFI 對(duì)短期內(nèi)的PFS 影響相對(duì)較小，但在長期生存中，可能由于DFI 短的患者更易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或者再次復(fù)發(fā)，代表惡性的生物學(xué)行為，故DFI對(duì)OS 的影響更大。

本研究中有8 例（26.7%）患者出現(xiàn)放療野內(nèi)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)時(shí)間多在1年以內(nèi)，可能與放療未達(dá)根治劑量有關(guān)。以往研究顯示，肝外膽管癌放療劑量>54 Gy 才能起到大體殺瘤作用[21-22]。因膽管癌淋巴結(jié)引流區(qū)域有胃、十二指腸、小腸等重要器官，本研究中有21 例患者放療劑量≤54 Gy，這部分患者易發(fā)生野內(nèi)復(fù)發(fā)。本研究使用卡培他濱為基礎(chǔ)的同步放化療后，盡管有26 例（86.7%）患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但是大部分為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（19 例），考慮與膽管癌易出現(xiàn)沿膽管壁蔓延侵犯肝臟有關(guān)，且通過數(shù)據(jù)分析這部分患者仍有較好的生存獲益。

本研究結(jié)果顯示同步放化療作為挽救治療手段在局部復(fù)發(fā)的肝外膽管癌術(shù)后患者中安全有效，可以為肝外膽管癌根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)的治療提供參考。