俞赟豐，周曼麗，羅曉欣，趙彥禛，周霞輝，張宜帆，徐思琦，簡(jiǎn)維雄

心腦血管疾病依然是全球范圍內(nèi)的主要死因[1]。據(jù)WHO 統(tǒng)計(jì)，2016年全球有1 790 萬(wàn)人死于心血管疾病，占全球死亡總數(shù)的31%，其中約34%死于冠心病，推測(cè)2030年將有2 360 萬(wàn)人死于心血管疾病[2]。冠心病已成為人類死亡率最高的疾病之一[1]，嚴(yán)重危害著人類的身心健康。

研究表明，盡管指南推薦的二級(jí)預(yù)防方案降低了心血管疾病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但主要不良心血管事件（MACE）的年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍高達(dá)3.0%[3-4]，腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的年發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為3.6%[5]，因此亟待新策略的干預(yù)。鑒于炎癥與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，抗炎似乎是冠心病防治的新突破口。2020年公布的LoDoCo2 研究結(jié)果顯示，抗炎藥物秋水仙堿能有效減少冠心病患者的MACE[6]，意味著秋水仙堿或許能應(yīng)用于冠心病的二級(jí)預(yù)防。然而，近期Ullah 等[7]發(fā)表的Meta分析否認(rèn)了秋水仙堿在急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定性心絞痛患者中的作用；Al-Abdouh 等[8]的風(fēng)險(xiǎn)差異分析也表明，秋水仙堿對(duì)冠心病患者的心血管終點(diǎn)事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響。目前，“秋水仙堿是否能降低冠心病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)”成為學(xué)者們研究和討論的熱點(diǎn)。

為了明確冠心病患者應(yīng)用秋水仙堿是否有獲益，我們對(duì)公開(kāi)發(fā)表的、評(píng)估秋水仙堿干預(yù)冠心病的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行查找和篩選，并開(kāi)展Meta分析和試驗(yàn)序貫分析，為秋水仙堿在冠心病患者中的應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)和臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

兩位研究人員分別從中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索已發(fā)表的、報(bào)告秋水仙堿或?qū)φ罩委煿谛牟』颊吆箅S訪MACE 發(fā)生情況的隨機(jī)對(duì)照研究。檢索術(shù)語(yǔ)如下：中文術(shù)語(yǔ)涵蓋“秋水仙堿”、“ 冠心病”、“急性冠狀動(dòng)脈綜合征”、“心絞痛”、“心肌梗死”等；英文術(shù)語(yǔ)涵蓋“colchicine”、“coronary disease”、“coronary artery disease”、“cardiovascular events”、“acute coronary syndrome”、“angina pectoris”、“myocardial infarction”。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)限從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年10月15 日，沒(méi)有語(yǔ)言或其他限制。審查相關(guān)綜述和評(píng)論的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充數(shù)據(jù)庫(kù)檢索可能漏掉的研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；（2）納入對(duì)象：符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組予以秋水仙堿干預(yù)，對(duì)照組給予安慰劑或僅常規(guī)處理；（4）結(jié)局指標(biāo)：MACE 作為主要療效終點(diǎn)，胃腸道不良事件作為主要安全終點(diǎn)。心血管死亡、腦卒中、心肌梗死、心臟驟停、心房顫動(dòng)、血運(yùn)重建、深靜脈血栓形成或肺栓塞作為次要療效終點(diǎn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦、兒童等特殊人群；伴有其他非心血管系統(tǒng)致死性疾病；同時(shí)參與其他臨床研究；病例報(bào)告和系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料統(tǒng)計(jì)、數(shù)據(jù)可用性聲明

研究選擇兩位作者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)，然后根據(jù)標(biāo)題和摘要查找潛在的相關(guān)研究，最后審查全文確定納入研究。任何分歧都由兩位作者討論解決，或由第三位作者裁定。全部數(shù)據(jù)都由兩位作者采用預(yù)先設(shè)計(jì)的統(tǒng)計(jì)表，從文本、圖片、表格中獨(dú)立提取，通過(guò)討論或第三位作者裁定形成統(tǒng)一的結(jié)果。用于Meta分析的研究數(shù)據(jù)均可在相應(yīng)的研究論文和原始出版物中找到。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩位作者獨(dú)立評(píng)價(jià)研究的方法學(xué)質(zhì)量。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，依據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、干預(yù)盲法、結(jié)果盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚7 項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)。爭(zhēng)議通過(guò)兩位作者討論或第三位作者裁定解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的評(píng)論管理器（RevMan5.0軟件）進(jìn)行Meta分析，RR 和95%CI 作為效應(yīng)量。采用Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，若Q 檢驗(yàn)P＞0.1且I2＜50%，提示異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型分析；反之，選取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用TSA0.9軟件進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，若Z 值曲線達(dá)到試驗(yàn)序貫分析界值，表明當(dāng)前信息量觀察到的結(jié)果具有結(jié)論性。采用Stata15.0 軟件進(jìn)行Harbord 回歸分析，若P＞0.05，則不存在顯著的發(fā)表偏倚。

1.6 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADEpro3.6 軟件評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量。評(píng)價(jià)因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚、效應(yīng)值、混雜因素、量效關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到361 篇文獻(xiàn)，經(jīng)剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要、全文審查剔除未報(bào)告MACE 的文獻(xiàn)后，最終納入5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（圖1）。

圖1 文獻(xiàn)檢索和篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征（表1）

表1 納入5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的基本特征

共納入5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[6,9-12]，覆蓋10 923例冠心病患者，均以男性受試者為主。每項(xiàng)研究的秋水仙堿給藥方案存在差異，隨訪期從1～36 個(gè)月不等。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（表2）

表2 納入5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

總體而言，5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均較小，1 項(xiàng)研究被認(rèn)為在干預(yù)盲法上存在偏差的高風(fēng)險(xiǎn)[10]，所有研究中未發(fā)現(xiàn)其他領(lǐng)域偏差的高風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

5 項(xiàng)研究報(bào)告了MACE 發(fā)生情況[6,9-12]，Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性較小（P=0.11，I2=48%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，秋水仙堿組冠心病患者的MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（RR=0.70，95%CI：0.61～0.80，P＜0.00001），見(jiàn)圖2。敏感性分析將2013年Nidorf 等[10]的研究排除后合并，得到的效應(yīng)量RR=0.73，與上述固定效應(yīng)模型分析結(jié)果相近。

圖2 秋水仙堿組和對(duì)照組冠心病患者中MACE 的Meta分析森林圖

4 項(xiàng)研究報(bào)告了胃腸道不良事件[6,9,11-12]，Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性較大（P=0.05，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，秋水仙堿組的胃腸道不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（RR=1.22，95%CI：0.82～1.81，P=0.32），見(jiàn) 圖3。敏感性分析顯示，固定效應(yīng)模型的效應(yīng)量RR=1.04（95%CI：0.92～1.16），假設(shè)檢驗(yàn)P=0.55，與上述隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果相近。

圖3 秋水仙堿組和對(duì)照組冠心病患者中胃腸道不良事件的Meta分析森林圖

進(jìn)一步分析顯示，0.5mg/d秋水仙堿能顯著降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.64,95%CI：0.47～0.87，P=0.004）[6,10,12]，1.0mg/d秋水仙堿治療下MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑或僅常規(guī)處理相當(dāng)（RR=0.61，95%CI：0.08～4.78，P=0.64）[9,11]。由于納入的5 項(xiàng)研究均未涉及性別、年齡、疾病臨床表型等因素的分析，因此未進(jìn)行相關(guān)亞組分析。

另外，與對(duì)照組相比，秋水仙堿組冠心病患者的腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和血運(yùn)重建的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但兩組的心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停、心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成或肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)（表3）。

表3 秋水仙堿治療冠心病的其他療效指標(biāo)分析結(jié)果

2.5 試驗(yàn)序貫分析結(jié)果

5 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)均被納入MACE 的試驗(yàn)序貫分析[6,9-12]。采用固定效應(yīng)模型，運(yùn)用O'Brien-Fleming計(jì)算單側(cè)Z 評(píng)分閾值，設(shè)定單側(cè)的5%的1 型錯(cuò)誤和20%的2 型錯(cuò)誤，依據(jù)納入研究計(jì)算出對(duì)照組陽(yáng)性率，根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)低的研究估算相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低，根據(jù)可用統(tǒng)計(jì)信息估計(jì)信息量。結(jié)果顯示，MACE的Z 值曲線越過(guò)了試驗(yàn)序貫分析界值，即當(dāng)前信息量觀察到的效果具有結(jié)論性，秋水仙堿有降低冠心病患者M(jìn)ACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用。

4 項(xiàng)研究數(shù)據(jù)被納入胃腸道不良事件的試驗(yàn)序貫分析[6,9,11-12]。軟件顯示由于信息量太少而忽略試驗(yàn)序貫分析界值（0.39%），提示該結(jié)果還需更多研究支持。

2.6 發(fā)表偏倚

以秋水仙堿組事件數(shù)、秋水仙堿組非事件數(shù)、對(duì)照組事件數(shù)、對(duì)照組非事件數(shù)為依據(jù)，采用Harbord 線性回歸法評(píng)估發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，MACE（P=0.40）和胃腸道不良事件（P=0.09）均不存在明顯偏倚。

2.7 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

GRADE 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，MACE、胃腸道不良事件、腦卒中、心房顫動(dòng)、血運(yùn)重建、深靜脈血栓形成或肺栓塞的證據(jù)為中等質(zhì)量，心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停的證據(jù)為低質(zhì)量，急性冠狀動(dòng)脈綜合征的證據(jù)為極低質(zhì)量（表4）。

表4 秋水仙堿治療冠心病的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

秋水仙堿是從植物秋水仙中提取的藥物，其生物堿的多效性與其和微管結(jié)合抑制有絲分裂相關(guān)[13-14]。病理生理學(xué)研究表明，炎性標(biāo)志物和血小板活性可以作為冠心病發(fā)生的證據(jù)，秋水仙堿干預(yù)冠心病的機(jī)制可能源于其對(duì)炎性標(biāo)志物和血小板活性的影響。

動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵成分是核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族pyrin 結(jié)構(gòu)域蛋白3（NLRP3）炎性小體復(fù)合物和白細(xì)胞介素（IL）-1 促炎因子家族[15]。NLRP3 炎性體復(fù)合物的組裝導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性IL-1b 和IL-18 細(xì)胞因子的胱天蛋白酶-1（caspase-1）依賴性上調(diào)，這可預(yù)測(cè)未來(lái)的心血管事件[13]。Vaidya 等[16]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿抑制急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中性粒細(xì)胞自發(fā)、佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯（PMA）誘導(dǎo)和離子霉素誘導(dǎo)網(wǎng)狀形成，使細(xì)胞核周圍的中性粒細(xì)胞微管復(fù)合體固定，從而抑制DNA 的釋放。Barraclough 等[17]的研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者服用秋水仙堿后，特異性微小RNA（miRNA）水平恢復(fù)到與對(duì)照組相似的水平，秋水仙堿抑制的3 個(gè)miRNA（miR-146a、miR-17、miR-130a）被鑒定為炎癥通路的調(diào)節(jié)因子，可作為衡量療效的生物標(biāo)志物。Martínez 等[18]的研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病患者短期服用秋水仙堿，經(jīng)冠狀動(dòng)脈的IL-1β、IL-18 和IL-6 水平可降低40%～88%；然而，Robertson 等[15]發(fā)現(xiàn)，與治療前的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者相比，經(jīng)秋水仙堿治療后患者的細(xì)胞內(nèi)IL-1β 蛋白水平和分泌性裂解IL-1β 蛋白水平顯著降低，但I(xiàn)L-18 水平不受影響，他們認(rèn)為短期秋水仙堿干預(yù)能強(qiáng)烈而顯著地抑制單核細(xì)胞caspase-1 活性，從而減少IL-1β 的細(xì)胞蛋白分泌；這兩項(xiàng)研究中IL-18 水平的結(jié)果差異可能與療程有關(guān)。Tucker 等[19]的臨床研究表明，在秋水仙堿1.5 mg 劑量干預(yù)下，經(jīng)冠狀動(dòng)脈的趨化因子配體2（CCL2）、趨化因子配體5（CCL5）和C-X3-C基序趨化因子配體1（CX3CL1）水平顯著降低，單核細(xì)胞趨化的細(xì)胞濃度下降。Fiolet 等[20]開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)慢性冠狀動(dòng)脈疾病患者的炎癥標(biāo)志物研究，結(jié)果顯示，每天服用秋水仙堿0.5 g，持續(xù)治療30 d，高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平（2.33 mg/L vs.4.40 mg/L）和IL-6 水平（2.22 ng/L vs.2.51 ng/L）顯著降低。Kajikawa 等[21]的交叉試驗(yàn)結(jié)果支持秋水仙堿可降低hs-CRP 水平。

目前的證據(jù)表明，冠心病患者存在血小板功能異常，推測(cè)血小板高活性使冠狀動(dòng)脈內(nèi)血小板聚集物形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流減少。Cimmino 等[22]的研究表明，秋水仙堿預(yù)處理可顯著減弱二磷酸腺苷/膠原蛋白/凝血酶激活受體肽（ADP/COLL/TRAP）誘導(dǎo)的血小板聚集（高達(dá)40%），COLC 效應(yīng)是由微管解聚和細(xì)胞骨架紊亂介導(dǎo)的，與肌球蛋白磷酸酶靶向亞單位（MYPT）和LIM 結(jié)構(gòu)域激酶1（LIMK1）失活有關(guān)，最終干擾絲切蛋白的活性，從而發(fā)揮抗血小板作用，這表明秋水仙堿的有益心血管特性至少部分與其對(duì)血小板活性的抑制作用有關(guān)。Reddel等[23]的研究將健康獻(xiàn)血者的枸櫞酸富血小板血漿（PRP）與2 mmol 秋水仙堿或溶媒在37℃下孵育，結(jié)果顯示，秋水仙堿降低了磷脂酰絲氨酸/CD61+（PS+/CD61+）和CD62P+外泌體的水平，并消除了血小板活化，縮短了纖維蛋白生成的延遲，證明秋水仙堿有抑制外泌體形成的作用。

本Meta分析涵蓋了Nidorf 等[6]最新發(fā)表的一項(xiàng)大樣本隨機(jī)雙盲研究，后者也是迄今為止樣本量最大、質(zhì)量最高的研究。本Meta分析顯示，秋水仙堿可有效降低冠心病患者的MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)序貫分析顯示，該結(jié)果具有確切的結(jié)論性，這一結(jié)果與Tardif 等[12]和Nidorf 等[6]發(fā)表的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究一致。不同的是，Ullah 等[7]和Al-Abdouh 等[8]的Meta分析認(rèn)為，秋水仙堿不會(huì)降低MACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能與Al-Abdouh 等的研究效應(yīng)量選擇風(fēng)險(xiǎn)差異（RD）、Ullah 等的研究對(duì)象局限于急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定性心絞痛患者有關(guān)。

本Meta分析顯示，秋水仙堿的作用主要是降低腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征和血運(yùn)重建的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，秋水仙堿預(yù)防腦卒中的作用此前已被多項(xiàng)Meta分析證實(shí)[7,24-26]。本Meta分析在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中獲益的結(jié)論來(lái)自Nidorf 等[10]的研究，但Ullah等[7]的研究不支持這一結(jié)論；然而，本Meta分析在血運(yùn)重建方面的結(jié)論與Ullah 等[7]的研究一致。

本Meta分析還發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿在心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停、心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成或肺栓塞等方面沒(méi)有明顯獲益。既往的Meta分析表明，秋水仙堿不能降低冠心病患者的心血管死亡率[7-8,26]。2 項(xiàng)針對(duì)冠心病患者和1 項(xiàng)針對(duì)心血管高危人群的研究均報(bào)道，秋水仙堿不能降低心肌梗死的發(fā)生率[7-8,26]；而1 項(xiàng)面向任意人群的研究卻顯示，秋水仙堿有降低心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用[7]。2021年Ullah 等[7]發(fā)表的Meta分析認(rèn)為，秋水仙堿在減少心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)方面無(wú)顯著獲益，我們的研究結(jié)果與之一致。在預(yù)防心房顫動(dòng)的研究中，本Meta分析結(jié)果與Wang 等[27]的Meta分析結(jié)果一致，但Lennerz 等[28]的研究表明，秋水仙堿能夠降低心臟術(shù)后心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；在Lennerz 等[28]的研究中，秋水仙堿可使心房顫動(dòng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低約30%。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿對(duì)冠心病患者的深靜脈血栓形成或肺栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著影響，目前尚未有報(bào)告該類事件的相似Meta分析。值得注意的是，有2 項(xiàng)Meta分析明確指出，秋水仙堿有降低心包炎復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用[29-30]，這意味著秋水仙堿的作用不局限于冠心病，可能在心血管疾病中具有更廣闊的應(yīng)用前景。

在安全性方面，本Meta分析顯示，盡管秋水仙堿組的胃腸道不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)略高于對(duì)照組（RR=1.22），但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，幾乎全部的Meta分析都顯示，秋水仙堿組的胃腸道不良事件顯著高于對(duì)照組，這可能與納入標(biāo)準(zhǔn)不同及樣本總量不足有關(guān)。在本Meta分析中，該指標(biāo)的樣本總量為10 316例。

盡管我們嚴(yán)格遵從了PRISMA 指南的系統(tǒng)綜述和Meta分析方法，但本Meta分析依然存在一定的局限性。首先，需要強(qiáng)調(diào)的是，本Meta分析的結(jié)果主要是由Tardif 等[12]和Nidorf 等[6]的兩項(xiàng)大樣本研究所驅(qū)動(dòng)，這兩項(xiàng)研究的MACE 占比達(dá)90.6%，胃腸道不良事件占比為81.2%。其次，存在一定的方法學(xué)異質(zhì)性，Nidorf 等[10]的研究未采用干預(yù)盲法，有導(dǎo)致實(shí)施偏倚的高風(fēng)險(xiǎn)，可能影響Meta分析的結(jié)果。事實(shí)上，MACE 的異質(zhì)性即來(lái)源于該研究，去除該研究后，其余各研究間具有較好的一致性（P=0.89，I2=0%）。第三，存在很大的臨床異質(zhì)性：（1）各項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究在納入標(biāo)準(zhǔn)上差異較大，如Nidorf 等[6]的研究納入對(duì)象是慢性冠心病患者，而Tardif 等[12]的研究納入對(duì)象局限于心肌梗死30 d 內(nèi)的患者。（2）狹窄的納入標(biāo)準(zhǔn)限制了結(jié)果的可概括性。各研究均從合并癥相對(duì)較少的老年人群中招募對(duì)象，合并嚴(yán)重肝腎疾病的對(duì)象被排除在外。Tardif等[12]的研究排除了心肌梗死后30 d 以上的患者，Nidorf 等[10]在隨機(jī)分組前主觀地排除了被認(rèn)為不符合隨訪要求的對(duì)象，這些狹窄的納入標(biāo)準(zhǔn)可能限制了結(jié)果的解讀，導(dǎo)致結(jié)果的可概括性降低。（3）干預(yù)策略的差異可能導(dǎo)致觀察結(jié)果存在差異。5 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，2 項(xiàng)研究的秋水仙堿用量為1.0 mg/d，另外3 項(xiàng)研究則為0.5 mg/d。亞組分析結(jié)果不能說(shuō)明1.0 mg/d 秋水仙堿的主要療效終點(diǎn)為陰性，因?yàn)檠芯繑?shù)量和樣本量限制了結(jié)果的可信度，理論上1.0 mg/d 秋水仙堿至少與0.5 mg/d 秋水仙堿有同等的療效。因?yàn)楸綧eta分析結(jié)果主要是由2019年Tardif等[12]和2020年Nidorf 等[6]開(kāi)展的兩項(xiàng)大樣本研究驅(qū)動(dòng)的，而這兩項(xiàng)研究均是低劑量、長(zhǎng)療程研究，其他高劑量、短療程研究的樣本量極小，結(jié)果可信度較低，故放棄亞組分析的結(jié)果。（4）主要療效終點(diǎn)存在差異。Raju 等[9]和Akodad 等[11]研究的主要終點(diǎn)分別是hs-CRP 和C 反應(yīng)蛋白峰值，而非MACE，這兩項(xiàng)研究報(bào)告的MACE例數(shù)也極少，其余3 項(xiàng)研究都以MACE 作為主要終點(diǎn)。（5）隨訪時(shí)間短。Raju等[9]和Akodad 等[11]研究的治療和隨訪時(shí)間均為1個(gè)月，這意味著主要描述了早期副作用，結(jié)果暴露的是藥物早期停用的情況。相反，秋水仙堿在心血管疾病的預(yù)防作用是需要長(zhǎng)期觀察的，需要足夠療程的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)提供循證依據(jù)。值得一提的是，秋水仙堿組和對(duì)照組的腦卒中發(fā)生率均低于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，可能與兩組患者均接受了降壓、降脂等常規(guī)冠心病治療有關(guān)，不能否認(rèn)這些藥物人為地降低了事件發(fā)生率的可能[31-32]。

在本Meta分析中，盡管經(jīng)敏感性分析校正后，針對(duì)MACE 的分析結(jié)果一定程度上排除了方法學(xué)異質(zhì)性的影響，但不能否認(rèn)Tardif 等[12]和Nidorf 等[6]兩項(xiàng)大樣本研究主導(dǎo)了Meta分析結(jié)果，從而降低了其他研究對(duì)MACE 的影響，更不能排除臨床異質(zhì)性對(duì)結(jié)局的影響。因此，尚不能完全肯定秋水仙堿有降低冠心病患者M(jìn)ACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用，這有待更大樣本的隨機(jī)雙盲研究來(lái)驗(yàn)證。

總之，本Meta分析提示，秋水仙堿可能有降低冠心病患者M(jìn)ACE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用，能夠減少腦卒中、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、血運(yùn)重建的發(fā)生，但在心血管死亡、心肌梗死、心臟驟停、心房顫動(dòng)、深靜脈血栓形成或肺栓塞方面的獲益無(wú)法得到證實(shí)；在胃腸道不良事件發(fā)生率上，秋水仙堿組與對(duì)照組相當(dāng)，具有較好的安全性，有進(jìn)一步研究探索的價(jià)值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突