殷園園，火紅艷，于 萍

(1.云南省食品藥品審核查驗(yàn)中心，云南 昆明 650000；2.玉溪市第二人民醫(yī)院，云南 玉溪 653100；3.云南省藥品評價(jià)中心，云南 昆明 650000)

維生素B6(Vitamin B6)是一種含吡哆醇或吡哆醛、或吡哆胺的水溶性維生素，在酸液中穩(wěn)定，在堿液中易破壞．而吡哆醇耐熱，吡哆醛不耐高溫．維生素B6注射液為無色或微黃色的澄明液體，該注射液主要用于維生素B6缺乏的治療和預(yù)防，還用于異煙肼中毒、妊娠、放射病和抗癌藥所致的嘔吐，以及脂溢性皮炎、新生兒遺傳性維生素B6依賴綜合征等疾病治療．

為了解維生素B6注射液發(fā)生不良反應(yīng)/事件(Adverse drug reaction/Adverse event，ADR/ADE)的情況，收集整理和統(tǒng)計(jì)分析了云南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，探析該藥品發(fā)生ADR/ADE的原因及預(yù)防方法，以期為臨床安全、合理用藥提供參考．

1 資料與方法

1.1 資料

收集云南省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)2016年1月1日—2019年12月31日有關(guān)維生素B6注射液ADR/ADE的報(bào)告，依據(jù)關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果，剔除無法評價(jià)、待評價(jià)、可能無關(guān)和重復(fù)的報(bào)告，共收集到410例病例報(bào)告．

1.2 方法

對410例病例報(bào)告中患者的性別和年齡、給藥途徑和劑量、溶媒、聯(lián)合用藥、ADR臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析．

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡

在410例病例報(bào)告中，女性為243例(59.27%)；男性167例(40.73%)，女性患者多于男性．平均年齡為43.46歲，年齡最小僅6月齡，最大者為90歲，詳見見表1．

表1 ADR/ADE患者的年齡分布

2.2 給藥途徑和劑量

410例病例的給藥途徑均為靜脈給藥，其中：靜脈滴注占96.10%；靜脈注射占3.90%．從給藥劑量看，最大給藥劑量為 2 g/d；給藥劑量 200 mg/d 發(fā)生ADR/ADE的例數(shù)最高，為269例；給藥劑量不足 50 mg/d 和大于等于 500 mg/d 發(fā)生ADR/ADE的例數(shù)最少，均為7例．而藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書載明[用法用量]區(qū)間為 50 mg/d～1 g/d，說明臨床應(yīng)用中存在沒有嚴(yán)格按照說明書要求使用的情況．詳見表2．

2.3 溶媒

從表3可以看出，溶媒以5%葡萄糖注射液為主，有262例，占63.90%．還有以10%葡萄糖注射液、氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液等作為溶媒．需要指出的是，病例報(bào)告中仍有37例使用溶媒情況不詳，可能是醫(yī)生上報(bào)不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)，認(rèn)為溶媒與不良反應(yīng)發(fā)生無關(guān)而未填寫，或該藥品說明書未明確溶媒等有關(guān)．

表2 給藥劑量情況

表3 溶媒使用情況

2.4 聯(lián)合用藥

在410例病例報(bào)告中，有47例是單獨(dú)用藥，占11.46%；363例是聯(lián)合用藥，占88.54%．在363例聯(lián)合用藥病例中，共涉及聯(lián)合用藥785例次．由表4可知，常見聯(lián)合用藥有維生素C注射液、氯化鉀注射液、注身用奧美拉唑鈉等，聯(lián)合用藥位居前10位藥品占全部聯(lián)合用藥的59.88%．

表4 聯(lián)合用藥情況

2.5 ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5.1 單獨(dú)用藥的ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

從表5可以看出，ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)有81例，涉及器官/系統(tǒng)以全身性損害、皮膚及其附件損害較為常見，臨床表現(xiàn)主要有寒戰(zhàn)、發(fā)熱等．

2.5.2 聯(lián)合用藥的ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

在363例聯(lián)合用藥ADR報(bào)告中，ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)有683例．涉及器官/系統(tǒng)居前3位的是皮膚及其附件損害、全身性損害和胃腸系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)有瘙癢、皮疹、寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐等(表6)．

表5 單獨(dú)用藥的ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

表6 聯(lián)合用藥的ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5.3 維生素C和B6注射液合用的ADR涉及器官/系統(tǒng)

在363例聯(lián)合用藥ADR報(bào)告中，維生素C和維生素B6注射液合用的報(bào)告有282例，占比最高，為72.16%．ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)有530例次．涉及器官/系統(tǒng)居前3位的為皮膚及其附件損害、全身性損害和胃腸系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)有瘙癢、皮疹、寒戰(zhàn)、惡心和嘔吐等(表7)．

表7 維生素C和B6注射液合用的ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間與轉(zhuǎn)歸

ADR發(fā)生時(shí)間以1 h以內(nèi)病例數(shù)居多，共有297例，占72.44%(表8)，提示該藥品不良反應(yīng)在大多數(shù)情況下具有速發(fā)型反應(yīng)傾向．此外，由410例病例報(bào)告可知，410例ADR/ADE病例轉(zhuǎn)歸良好，其中：273例好轉(zhuǎn)，占66.59%；128例痊愈，占31.22%；未好轉(zhuǎn)7例；死亡1例；1例轉(zhuǎn)歸情況不詳．

表8 維生素B6注射液不良反應(yīng)病例ADR發(fā)生時(shí)間統(tǒng)計(jì)

3 討論與結(jié)論

3.1 性別與年齡

維生素B6注射液不良反應(yīng)病例中女性高于男性，存在性別差異，推測可能與該藥在婦科疾病中的應(yīng)用有關(guān)[1]．如：維生素B6能有效治療原發(fā)性痛經(jīng)[2]，對經(jīng)前綜合征、高催乳素血癥、圍絕經(jīng)期綜合征等有一定的治療作用．此外，由于兒童器官發(fā)育尚未完全，而老年人身體機(jī)能衰退，這兩種人群代謝功能均不完全，用藥時(shí)應(yīng)多加注意．據(jù)報(bào)道[3-4]，維生素B6注射液合用維生素C靜脈滴注時(shí)會致兒童不良反應(yīng)．而該藥品說明書中的[兒童用藥]和[老年用藥]均為尚不明確，但410例病例中有59例兒童和81例老年患者使用維生素B6注射液出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，提示需關(guān)注兒童和老人使用該藥的情況．

3.2 給藥劑量

個(gè)體對維生素B6的耐受性有差異[5]．410例維生素B6注射液靜脈給藥劑量在 200 mg/d 時(shí)ADR的發(fā)生率最高，50～100 mg/d 時(shí)次之，有患者最大給藥劑量達(dá) 2 g/d．查閱該藥品說明書，[用法用量]為皮下注射、肌肉或靜脈注射，一次50～100 mg/d．410例病例中有70.49%的病例超說明書規(guī)定劑量用藥，而超大劑量維生素B6(>2 g/d)會導(dǎo)致感覺神經(jīng)元病變[1]．因此，醫(yī)務(wù)工作者在給患者使用此藥時(shí)要嚴(yán)格把控劑量和用藥時(shí)間．此外，為防止長期大劑量使用維生素B6引起的不良反應(yīng)，應(yīng)避免同時(shí)多途徑攝入維生素，如同時(shí)口服和注射維生素B6，或聯(lián)合使用復(fù)合維生素等．同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對服藥者的臨床觀察，主要監(jiān)測其感覺神經(jīng)病變引起的感覺異常，如麻木、對溫度和針刺等感覺遲鈍[5]．此外，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)完善該藥品的說明書，增加警示語，提醒使用維生素B6注射液的患者，若出現(xiàn)灼燒、麻刺、麻木時(shí)應(yīng)停藥，盡快咨詢醫(yī)生．

3.3 溶媒使用

溶媒的選擇是靜脈輸液治療中的重要環(huán)節(jié)，但在臨床治療時(shí)，往往忽視藥物及各種溶媒的理化性質(zhì)，導(dǎo)致注射劑溶媒選擇不當(dāng)，改變了藥物的pH值，使藥物的穩(wěn)定性下降，并使注射液出現(xiàn)渾濁、變色等現(xiàn)象，影響療效，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致ADR/ADE 的發(fā)生．而《187種注射劑溶媒及配制時(shí)間與滴速》中明確規(guī)定：水溶性維生素用復(fù)方脂溶性維生素或無電解質(zhì)的葡萄糖注射液或滅菌注射用水溶解，溶解后應(yīng)在無菌條件下立即加入輸液中，并在 24 h 內(nèi)用完．維生素B6屬于水溶性維生素，是一種鹽酸鹽物質(zhì)，按規(guī)定應(yīng)選用脂溶性維生素、無電解質(zhì)的葡萄糖注射液或注射用水作為溶媒，但410例不良反應(yīng)事件中仍有94例溶媒為氯化鈉注射液，11例溶媒為葡萄糖氯化鈉注射液，2例溶媒為復(fù)方氯化鈉注射液，均屬于溶媒使用不當(dāng)，提示臨床存在未嚴(yán)格按照規(guī)定使用溶媒的情況．

3.4 聯(lián)合用藥與配伍禁忌

410例維生素B6注射液ADR/ADE中，有363例聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥共785例次，其中：例次最多的為維生素C注射液，占全部例次的35.92%；其次為氯化鉀注射液、注射用奧美拉唑鈉、清開靈注射液等．還出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及死亡報(bào)告．據(jù)報(bào)道：臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)證明維生素B6與多種藥物存在配伍禁忌，包括奧美拉唑鈉[3]、清開靈注射液[6]、阿昔洛韋[7]、炎琥寧[8]、復(fù)方丹參注射液[9]、丹紅注射液[10]、喜炎平[11-12]、維生素C注射液和各種微量元素注射液(Ⅱ)[13]等．查詢維生素B6注射液說明書，[禁忌]項(xiàng)為尚不明確．需要特別指出的是，維生素C注射液與維生素B6注射液聯(lián)合使用在臨床最常見，且兩種維生素均為水溶性維生素．而在410例報(bào)告中，有282例維生素B6注射液與維生素C注射液聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)ADR/ADE 的情況，臨床表現(xiàn)多為寒戰(zhàn)、高熱、皮疹等．也有報(bào)道[4]顯示，兩藥聯(lián)用發(fā)生ADR/ADE臨床表現(xiàn)有面色蒼白、嘴唇發(fā)紫、全身抽搐、瘙癢等[4]．然而，該藥品的說明書中并沒有提及維生素B6注射液與維生素C注射液合用的注意事項(xiàng)或配伍禁忌．

3.5 ADR涉及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

在410例病例報(bào)告中，單用或聯(lián)合使用維生素B6注射液ADR均涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)，如皮膚及其附件損害、全身性損害和胃腸系統(tǒng)損害等．臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，如瘙癢、皮疹、過敏性休克、胸悶等．據(jù)報(bào)道[14-15]，維生素B6不良反應(yīng)有斑丘疹、胸悶、氣喘、口唇青紫等，甚至有死亡[1]．查閱該藥品說明書，[不良反應(yīng)]中僅提到維生素B6在腎功能正常時(shí)幾乎不產(chǎn)生毒性，罕見過敏反應(yīng)．若每天使用該藥 200 mg，持續(xù) 30 d 以上，可致依賴綜合征．

3.6 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸

維生素B6注射液不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間具有速發(fā)型反應(yīng)傾向，建議患者及醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在剛用藥時(shí)給予及時(shí)觀察，以避免ADR/ADE發(fā)生．410例病例報(bào)告顯示，大部分患者轉(zhuǎn)歸良好，一般在患者停藥后，癥狀緩解，部分嚴(yán)重病例經(jīng)及時(shí)處理后，也恢復(fù)較好，少部分患者未好轉(zhuǎn)，而死亡病例可能與使用人群、聯(lián)合用藥、滴速及個(gè)體差異等有關(guān)．1例不詳是因?yàn)榛颊卟活欋t(yī)生勸阻、執(zhí)意離院．

4 建議

1)醫(yī)護(hù)人員在使用維生素B6注射液前應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史、藥史、過敏史等情況，并在用藥后對患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，尤其要加強(qiáng)對首次使用患者的給藥后觀察，以及注意特殊人群(兒童、老人、孕婦)的用藥監(jiān)測，注意觀察其在藥物使用過程中的病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并對癥處理，確?；颊哂盟幇踩?，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生．

2)醫(yī)護(hù)人員在使用藥品前應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，嚴(yán)格按照說明書的用法、用量給藥，并注意藥物的配伍禁忌．對于聯(lián)合用藥則應(yīng)該更加謹(jǐn)慎，若需要與其他藥物聯(lián)合治療時(shí)，應(yīng)避免與其他藥物連續(xù)輸注，要合理安排輸液順序，并在使用前后用葡萄糖溶液或生理鹽水溶液沖管，一旦配伍藥物出現(xiàn)變色、渾濁、絮狀物、沉淀、結(jié)晶時(shí)應(yīng)立即停用[3]，避免產(chǎn)生不良反應(yīng)，使藥效得以穩(wěn)定發(fā)揮．

3)藥品說明書是指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員用藥的最佳指南．本文對比了不同藥品生產(chǎn)企業(yè)維生素B6注射液說明書，發(fā)現(xiàn)內(nèi)容基本相似，禁忌、兒童用藥、老年用藥均為尚不明確，不良反應(yīng)記載不全．但監(jiān)測數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道顯示，維生素B6注射液與多種藥品存在配伍禁忌，ADR臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣．建議藥品生產(chǎn)企業(yè)完善該藥品說明書，以保證臨床安全用藥．