余 輝 鄭百俊 高 亞 龔 偉 吳宣林 劉 瑤 熊 娜 余 強(qiáng) 李 鵬 郭新奎

手術(shù)完整切除是肝臟腫瘤患者獲得根治的最主要途徑，同時(shí)保留足夠的殘肝容積是避免術(shù)后肝功能衰竭的必要條件[1]。巨塊型肝臟腫瘤患者往往因?yàn)榇嬖谳^大的術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)而喪失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，是目前肝膽外科醫(yī)生面臨的臨床難題，對(duì)于小兒肝膽外科醫(yī)生尤為如此。由于小兒肝臟腫瘤病情進(jìn)展快、缺少及時(shí)的體檢和規(guī)范的查體，多數(shù)患者就診時(shí)已發(fā)展為巨塊型肝臟腫瘤。對(duì)于部分肝母細(xì)胞瘤等常見小兒巨塊型肝臟惡性腫瘤患者，采用新輔助化療有望使腫瘤縮小，便于手術(shù)切除，達(dá)到手術(shù)根治效果；但對(duì)于部分術(shù)前化療效果欠佳的惡性腫瘤患者及良性腫瘤的患者來說，面臨的選擇則少得多。雖然肝移植術(shù)可作為選擇之一，但考慮到治療費(fèi)用高、肝源緊張、病情進(jìn)展快、待診時(shí)間長、開放手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長、術(shù)后需終身服用免疫抑制劑等治療現(xiàn)狀以及二胎政策放開等因素，患者家長行肝移植的意愿并不強(qiáng)烈。ALPPS為術(shù)前化療效果欠佳的惡性腫瘤及良性巨塊型腫瘤患者帶來了福音，其通過一期離斷肝臟實(shí)質(zhì)和患側(cè)門靜脈分支結(jié)扎等方法改變肝臟血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而激活應(yīng)激反應(yīng)(肝內(nèi)嗜肝因子再分配、局部創(chuàng)傷、門靜脈血流再調(diào)整以及門靜脈高壓)，刺激殘肝容積在短時(shí)間內(nèi)迅速增大，可有效避免二期巨塊型腫瘤切除術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭[2,3]。ALPPS使原本無法切除或者處于可切除邊緣的肝臟巨塊型腫瘤患者獲得根治機(jī)會(huì)，并避免因殘肝功能不足導(dǎo)致的術(shù)后肝功能衰竭，在成人肝膽外科已于2012年率先開展，在提高腫瘤切除率的同時(shí)可減少對(duì)肝移植的需求，作為極限性肝切除手術(shù)方法的探索，被譽(yù)為近年來肝臟外科領(lǐng)域最具革命性創(chuàng)新技術(shù)之一[4,5]。但ALPPS在兒童肝臟腫瘤中的應(yīng)用尚處于起步階段，董巋然等于2018年報(bào)告1例ALPPS治療肝母細(xì)胞瘤，其適應(yīng)證、并發(fā)癥的處理以及臨床療效的評(píng)估尚待進(jìn)一步總結(jié)[6]。本團(tuán)隊(duì)和其他同道在前期腹腔鏡小兒肝切除術(shù)的臨床實(shí)踐中已證實(shí)ALPPS治療肝母細(xì)胞瘤安全可行，可作為小兒肝切除的新選擇[7-9]，推測(cè)在此基礎(chǔ)上施行全腹腔鏡ALPPS有望成為治療巨塊型肝臟腫瘤的新方法。2020年7月，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院小兒外科收治1例肝臟巨塊型間葉錯(cuò)構(gòu)瘤患者，采用全腹腔鏡ALPPS順利施行肝臟右三葉切除術(shù)，術(shù)后效果令人滿意，為巨塊型肝臟腫瘤殘肝容積不足的患者提供了希望?，F(xiàn)結(jié)合病例資料及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)告如下。

材料與方法

一、一般資料

患者，女，3歲，以腹部進(jìn)行性增大包塊3個(gè)月收入院。既往體健，無明顯誘因發(fā)病。身高120 cm，體重16.5 kg，入院查體發(fā)現(xiàn)腹部膨隆明顯，右上腹部觸及一巨大類圓狀質(zhì)硬包塊，下界可達(dá)臍下兩橫指，左界越過腹中線，邊界不清，移動(dòng)度差。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血尿糞常規(guī)、凝血全套、生化指標(biāo)以及甲胎蛋白水平正常。輔助檢查B超報(bào)告肝右葉探及較大低回聲腫塊(Ⅴ段、Ⅵ段、Ⅶ段、Ⅷ段)，占據(jù)肝右靜脈，緊貼并壓迫肝中靜脈，占據(jù)門靜脈右支、門靜脈主干，膽囊受壓，范圍約13.7 cm×8.9 cm×14.4 cm；無門靜脈高壓征象。增強(qiáng)CT檢查提示肝右葉可見巨大軟組織腫塊影，動(dòng)脈期呈不均勻強(qiáng)化，門脈期及延遲期持續(xù)強(qiáng)化，范圍約13.5 cm×8.9 cm(圖1)，右腎受壓變形；腹膜后未見腫大的淋巴結(jié)。三維重建提示腫瘤與肝臟大血管關(guān)系不明(圖1)；初步預(yù)估腫瘤容積為353.9 mL，達(dá)全肝容積的53.5%，預(yù)估完整安全切除腫瘤后殘肝容積為221.3 mL，達(dá)全肝容積的23.0%(圖1)；提示存在術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)前頭顱、胸部CT無異常發(fā)現(xiàn)。粗針多點(diǎn)穿刺活檢病理檢查提示肝臟間葉錯(cuò)構(gòu)瘤。術(shù)前已充分告知病情，取得患者家長諒解并簽署相關(guān)知情同意書?；颊咧委煼桨?包括ALPPS手術(shù)計(jì)劃)已上報(bào)醫(yī)務(wù)部并備案，施行ALPPS手術(shù)前已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)。

圖1 肝臟巨塊型間葉錯(cuò)構(gòu)瘤患者術(shù)前影像學(xué)資料 A:增強(qiáng)CT示肝右葉巨塊型腫瘤，門靜脈及右腎受壓變形； B:三維重建正面觀； C:三維重建右面觀； D:三維重建下面觀； E:腫瘤術(shù)前預(yù)估切線

二、手術(shù)方法

2020年7月11日施行全腹腔鏡下膽囊切除術(shù)、ALPPSⅠ期手術(shù)即門靜脈右支結(jié)扎加肝臟實(shí)質(zhì)分割。術(shù)前72 h按照0.5 mg/kg劑量靜脈注射吲哚氰綠(Indocyanine green，ICG)；常規(guī)后背墊高并取仰臥位，雙下肢分開；沿臍正中逐層切開入腹置入12 mm Trocar，30°熒光腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)少量淡黃色腹水，腫瘤位于肝右葉及部分左內(nèi)葉，質(zhì)硬，稍顯蒼白，其中部分瘤體略突出肝表面。術(shù)中激發(fā)ICG了解腫瘤邊界以及有無轉(zhuǎn)移情況。結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查、術(shù)中探查以及ICG顯影情況，擬按照原方案行ALPPSⅠ期手術(shù)。分別于劍突左下緣、右肋緣下兩橫指與腋前線交界處以及臍下兩橫指左側(cè)鎖骨中線水平各置一5 mm Trocar建立操作通道。超聲刀離斷肝圓韌帶、肝鐮狀韌帶，腹壁外進(jìn)針向上牽引并固定膽囊床，常規(guī)逆行切除膽囊。于近膽囊床切除1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm腫瘤組織再次送病理檢查，電凝止血。超聲刀結(jié)合電凝細(xì)心解剖第一肝門，該處軟組織明顯水腫，探查發(fā)現(xiàn)2枚腫大淋巴結(jié)，大小約1.0 cm×1.0 cm，完整切除后送病理檢查。Glisson鞘內(nèi)解剖出門靜脈右支及肝右動(dòng)脈，Hem-o-lok結(jié)扎夾夾閉、絲線雙重結(jié)扎后離斷門靜脈右支。ICG熒光結(jié)合肝臟表面缺血線引導(dǎo)下電凝鉤標(biāo)記預(yù)切線(鐮狀韌帶右側(cè)2 cm處)，解剖游離出第二肝門后超聲刀順序離斷右側(cè)冠狀韌帶、右三角韌帶以及肝腎韌帶。超聲刀和微波刀沿預(yù)切標(biāo)記線由淺入深、由前向后逐步深入切割完全劈裂肝實(shí)質(zhì)，游離出肝內(nèi)血管及膽管后采用Hem-o-lok夾分別夾閉切斷直至肝中靜脈根部水平。減低腹腔壓力條件下，溫蒸餾水反復(fù)沖洗后創(chuàng)面止血并確定無膽汁滲漏，術(shù)中多次激發(fā)ICG熒光確定左外葉無腫瘤殘留，肝創(chuàng)面埋置無菌透明薄膜后覆蓋止血紗布。常規(guī)留置一根腹腔引流管。詳見圖2。

圖2 ALPPSⅠ期手術(shù)情況 A:患者體位； B:門靜脈右支結(jié)扎； C:肝臟實(shí)質(zhì)分割； D:術(shù)后第3天復(fù)查CT

2020年7月24日施行全腹腔鏡下肝右三葉切除術(shù)。術(shù)前72 h按照0.5 mg/kg劑量再次靜脈注射ICG；體位及Trocar孔位置同前，常規(guī)建立CO2氣腹，熒光顯微鏡下探查發(fā)現(xiàn)腹腔少量淡黃色清亮腹水，網(wǎng)膜組織充血水腫并覆蓋包裹膽囊床及第一肝門；左半肝較前增大、增厚，色澤紅潤，右半肝色澤灰暗。細(xì)致游離上述粘連并充分止血，取出留置的片狀塑料薄膜，暴露第一肝門，辯清肝右動(dòng)脈、右肝管并Hem-o-lok結(jié)扎夾夾閉后離斷。沿原離斷平面繼續(xù)采用超聲刀、雙極電凝以及微波刀離斷肝實(shí)質(zhì)，自淺入深、由前向后逐步深入，術(shù)中多次激發(fā)ICG進(jìn)行術(shù)中導(dǎo)航明確有無腫瘤殘留、膽汁滲漏。置肝臟三葉拉鉤抬起右半肝顯露下腔靜脈，于第三肝門部細(xì)心游離出數(shù)根肝短靜脈，Hem-o-lok結(jié)扎夾夾閉后離斷；暴露肝后下腔靜脈無血管區(qū)，沿此間隙向第二肝門方向繼續(xù)游離下腔靜脈前方殘留的肝實(shí)質(zhì)，直至依次完全游離出肝中靜脈及肝右靜脈根部，Hem-o-lok結(jié)扎夾夾閉后離斷，完整切除右三葉。溫蒸餾水反復(fù)沖洗、激發(fā)ICG后檢查創(chuàng)面未見明確活動(dòng)性出血、膽汁滲漏及腫瘤殘留；再次核查左外葉肝血供顯示良好。沿下腹皮橫紋處切口8 cm，逐層切開入腹后將裝袋后的標(biāo)本取出，常規(guī)置管關(guān)閉切口。詳見圖3。

圖3 ALPPSⅡ期手術(shù)情況 A:肝動(dòng)脈右支、右肝管的解剖、結(jié)扎與離斷； B:ICG引導(dǎo)下肝實(shí)質(zhì)的離斷； C:標(biāo)本稱重； D:標(biāo)本測(cè)量

結(jié) 果

本病例于2020年7月11日施行全腹腔鏡下膽囊切除術(shù)。手術(shù)順利，耗時(shí)180 min，安全返回病房，未輸血；術(shù)后3天內(nèi)體溫波動(dòng)于36.3～37.5℃，腹腔引流管通暢且固定良好，引流量約50 mL/d，術(shù)后第3天達(dá)高峰約100 mL，至術(shù)后第7天基本無滲液引出。術(shù)后常規(guī)給予抗生素、白蛋白等對(duì)癥支持治療，連續(xù)復(fù)查相關(guān)檢查(肝功能、血常規(guī)、凝血功能)提示術(shù)后3天轉(zhuǎn)氨酶維持在較高水平，術(shù)后10天肝功能逐漸恢復(fù)正常。凝血功能未見異常。術(shù)后每2天采用超聲、CT檢查評(píng)估術(shù)后肝臟體積及膽管、血管變化，其中超聲提示門靜脈左支通暢、內(nèi)徑5.6 mm、流速42 cm/s；術(shù)后第3天CT檢查測(cè)量術(shù)后殘肝明顯增大，由術(shù)前的221 cm3增大至394 cm3，較術(shù)前增加78.28%，在隨后的10天內(nèi)多次復(fù)查CT，殘肝體積維持在術(shù)后第3天水平，未按照預(yù)期進(jìn)一步增大。但增大后殘肝體積已達(dá)到預(yù)期保留左半肝的安全肝容積要求，滿足ALPPSⅡ期手術(shù)要求。

2020年7月24日施行全腹腔鏡下ALPPSⅡ期肝右三葉切除術(shù)。手術(shù)順利，耗時(shí)360 min，右半肝完整切除，輸紅細(xì)胞懸液400 mL、冰凍血漿200 mL。手術(shù)標(biāo)本重449.1 g。術(shù)后給予支持治療后患者的肝功能、血常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)迅速恢復(fù)。術(shù)后3天體溫波動(dòng)于36.3～37.8℃，腹腔引流管通暢且固定良好，引流液為清亮膽汁，補(bǔ)充診斷膽漏，術(shù)后第3天引流量達(dá)高峰約175 mL，后引流量逐漸減少約20 mL/d，8月13日帶管出院；術(shù)后12 d肝功能恢復(fù)正常。病理結(jié)果示肝臟間葉錯(cuò)構(gòu)瘤。血常規(guī)、炎性因子、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶以及血清白蛋白水平詳見圖4。

圖4 ALPPSⅠ期、Ⅱ期圍手術(shù)期實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 A:血常規(guī)； B:腫瘤壞死因子-α、白介素-6； C:C反應(yīng)蛋白、降鈣素原； D:膽紅素； E:轉(zhuǎn)氨酶； F:血清蛋白

隨訪至今，患者一般情況較好。CT 檢查提示殘留肝臟未見明顯占位性病變和腹腔積液。肝功能、凝血功能和AFP均在正常范圍之內(nèi)。

討 論

小兒巨塊型肝臟腫瘤尤其是部分術(shù)前化療效果欠佳的腫瘤是目前小兒外科醫(yī)生面臨的棘手難題之一，如何完整切除肝臟腫瘤并避免因殘肝容積不足導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭等問題亟需解決。ALPPS通過短時(shí)間內(nèi)刺激殘肝有效肥大，使得上述不可切除的小兒巨塊型肝臟腫瘤變?yōu)榭汕谐齕2,3]，為小兒巨塊型肝臟腫瘤患者帶來了希望[10]。

根治性切除是治療巨塊型肝臟腫瘤的主要手段，有助于巨塊型肝臟腫瘤患者獲得治愈；但大面積施行的肝切除術(shù)可導(dǎo)致術(shù)后肝功能衰竭甚至危及患者生命，另外也增加了患者圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率[1,4,10]。如何在保障肝臟腫瘤有效根治性切除的基礎(chǔ)上避免術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭，減少并發(fā)癥是治療巨塊型肝臟腫瘤的兩個(gè)關(guān)鍵。成人肝膽外科臨床研究已證明ALPPS能夠在短期內(nèi)刺激殘肝肥大至安全范圍，能夠擴(kuò)大現(xiàn)有外科手術(shù)切除局部巨大肝臟腫瘤的適應(yīng)證范圍，并降低術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，被譽(yù)為肝膽外科領(lǐng)域革命性手術(shù)策略和技術(shù)創(chuàng)新[4,5]。為避免肝切除術(shù)肝衰竭等致死性并發(fā)癥，對(duì)健康成人來說，適宜的(25%～30%)FLR/TLV是必須的，尤其是對(duì)術(shù)前接收新輔助化療的患者，一般認(rèn)為其FLR/TLV要達(dá)到40%以上[11]；盡管兒童肝臟儲(chǔ)備功能可能較成人大，對(duì)肝臟腫瘤切除術(shù)可能具有更大的耐受性，但目前對(duì)于小兒巨塊型肝臟腫瘤患者尚無明確指南/共識(shí)制定適宜的FLR/TLV。董巋然等采取ALPPS術(shù)為1例FLR/TLV為32.2%的PRETEXT Ⅳ期肝母細(xì)胞瘤患者成功施行了肝臟腫瘤切除術(shù)，已證實(shí)了ALPPS術(shù)治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的安全性和有效性[6]。本例患者預(yù)估完整安全切除腫瘤后殘肝容積為221.3 mL，F(xiàn)LR/TLV為23.0%，尚不能達(dá)到25%的安全極限值，施行一期肝腫瘤切除術(shù)存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。另外該患者住院后，已多次組織包括影像科、介入科、兒童重癥科、麻醉科等在內(nèi)的多學(xué)科會(huì)診，鑒于門靜脈右支尚不具備血管介入條件，因此無法行門靜脈栓塞術(shù)。

考慮到小兒肝臟腫瘤中巨塊型比例較成人高，臨床上采用ALPPS治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的客觀需求更為迫切。本例臨床資料顯示ALPPSⅠ期術(shù)后第3天復(fù)查評(píng)估殘肝容積急速增大，由術(shù)前221 cm3增大至394 cm3，較術(shù)前增加78.28%，與成人報(bào)道ALPPS術(shù)后7 d內(nèi)殘肝容積增大74%～87%一致[1,4,10]，上述小兒ALPPS技術(shù)的開展充分體現(xiàn)了該技術(shù)在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)肝臟再生的有效性，為后續(xù)開展ALPPS治療小兒巨塊型肝臟腫瘤提供了新的參考和治療方向。目前尚無明確機(jī)制闡述門靜脈結(jié)扎后殘肝容積急速肥大這一現(xiàn)象，多種可能機(jī)制如體內(nèi)嗜肝因素重新分配、局部炎癥和創(chuàng)傷刺激、殘肝血供增加以及門靜脈高壓等尚待進(jìn)一步研究[1,4,10]。ALPPSⅠ期術(shù)后實(shí)驗(yàn)室檢查炎性指標(biāo)CRP、TNF-α以及IL-6水平維持在正常上限值之上，提示盡管ALPPSⅠ期術(shù)后患者機(jī)體在較長時(shí)間內(nèi)處于炎性持續(xù)狀態(tài)，但殘肝容積在術(shù)后3天內(nèi)急速增大后維持不變，推測(cè)上述炎性環(huán)境等因素短時(shí)間發(fā)生急劇變化激活了殘肝肥大發(fā)生的相關(guān)閾值，導(dǎo)致了殘肝的肥大。已有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)部分炎性因子(如IL-6、HGF、TNF-α及TGF-β等)與殘肝肥大有關(guān)[12]，進(jìn)一步提示通過篩選此類炎性因子及探尋其潛在機(jī)制，進(jìn)而針對(duì)性開發(fā)相關(guān)藥物刺激殘肝肥大救治巨塊型肝臟腫瘤的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景良好。另外，還應(yīng)該注意到ALPPS手術(shù)存在較高的出血、膽漏以及繼發(fā)性感染風(fēng)險(xiǎn)[13]，可導(dǎo)致患者病情惡化甚至危及患者生命。本例盡管在術(shù)中盡量做到輕柔操作、低壓條件下充分止血以及細(xì)致處理細(xì)小膽管，加之術(shù)前注射ICG術(shù)中導(dǎo)航探尋可能存在的微小膽漏以及肝臟分割間填塞止血材料，但仍未避免ALPPS手術(shù)帶來的出血、膽漏，因此尚需進(jìn)一步采取有效措施降低出血、膽漏以及繼發(fā)性感染風(fēng)險(xiǎn)。此外，盡管ALPPS短時(shí)間能夠刺激殘肝肥大，但肥大的殘肝能否發(fā)揮生理功能降低機(jī)體生理負(fù)荷、ALPPSⅠ期術(shù)后帶瘤肝臟組織承擔(dān)的肝臟生理負(fù)荷程度、帶瘤和殘留肝組織滿足機(jī)體基本代謝的時(shí)限要求以及ALPPS術(shù)后存在的炎性持續(xù)狀態(tài)對(duì)原有的以及肥大的殘肝有無潛在影響等問題尚需進(jìn)一步闡明。此外，ALPPS術(shù)后殘肝容量與實(shí)驗(yàn)室檢查、肝臟功能之間也可能存在差異，單純地通過術(shù)后殘肝容量評(píng)估肝臟功能稍顯片面，有文獻(xiàn)提出在ALPPSⅠ期術(shù)中采用ICG清除率來評(píng)估殘肝實(shí)際功能可能有臨床指導(dǎo)意義[14]。

ALPPS術(shù)后存在的炎性持續(xù)狀態(tài)不僅對(duì)殘肝起到短時(shí)間內(nèi)的刺激再生作用，其對(duì)腫瘤所在病變肝臟的潛在影響需要進(jìn)一步評(píng)估。本例患者ALPPSⅠ期術(shù)后第3天與第5天超聲檢查提示病肝腫瘤大小幾乎無改變；但已有研究通過比較ALPPSⅠ期、Ⅱ期腫瘤細(xì)胞的增殖活性Ki67標(biāo)記指數(shù)變化發(fā)現(xiàn)，Ki67標(biāo)記指數(shù)在短時(shí)間內(nèi)由60%增加到80%[15]，提示盡管ALPPSⅠ期、Ⅱ期手術(shù)間隔時(shí)間較短，加之腹腔鏡下進(jìn)行門靜脈右支結(jié)扎和肝臟分割最大程度地減少了對(duì)腫瘤組織的擠壓。雖然ALPPS增加了巨塊型肝臟腫瘤的切除概率，但也存在促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能，尚需進(jìn)一步大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估其手術(shù)根治的安全性，并觀察其遠(yuǎn)期療效。

最后，與一期肝腫瘤切除術(shù)比較，ALPPS術(shù)后患者存在較高并發(fā)癥(肝功能衰竭、膽漏、感染等)發(fā)生率，其病死率也較高；兩次手術(shù)間隔期間也存在腫瘤進(jìn)展等問題。因此，對(duì)于小兒巨塊型肝臟腫瘤患者，必須基于患者受益最大化的原則謹(jǐn)慎選擇治療計(jì)劃和預(yù)備方案。本研究因納入的研究病例數(shù)量有限，尚需后續(xù)納入更多的病例進(jìn)行大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，提高ALPPS作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式治療小兒巨塊型肝臟腫瘤的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別，進(jìn)一步驗(yàn)證全腹腔鏡ALPPS治療巨塊型肝臟腫瘤的可行性、安全性。