★ 常亮 陳珍珍 朱碧君（江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價重點實驗室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術研究中心 南昌 330029）

藥用復合膜是上世紀七十年代末發(fā)展起來的一種藥用軟包裝材料，主要用于固體口服制劑如顆粒劑、片劑等劑型的包裝。復合膜顧名思義，是指各種塑料與紙、金屬或其他塑料薄膜通過膠粘劑組合而形成的膜［1］。近年來，伴隨高分子材料學和醫(yī)藥包裝工業(yè)的迅猛發(fā)展，塑料包裝已成為藥品包裝領域的主導產(chǎn)品。其在生產(chǎn)時為了維持物理、化學特性需要加入各種加工助劑。作為一種塑料工業(yè)產(chǎn)品的衍生物，藥用復合膜中同樣含有生產(chǎn)加工時使用的各類助劑，抗氧劑即是其中之一，作用為捕捉活性游離基，使連鎖反應中斷，從而延緩塑料的氧化過程和速度?？寡鮿┑纳a(chǎn)目的并非食用或藥用，對人體具有潛在危害性，并且可能從塑料包裝中遷移到食品藥品中。目前，國內(nèi)藥品包裝領域對抗氧劑的研究大多數(shù)集中在注射劑及輸液藥品包裝上，例如：李樾等［2］建立了微波萃取-高效液相法測定塑料輸液包裝材料與容器中抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168的含量，并考察了抗氧劑在氯化鈉注射液中的遷移情況 ；劉興蘭等［3］用LC-MS/MS測定了注射用頭孢噻肟鈉包裝所用膠塞中抗氧劑1076的含量和遷移量；朱海燕等［4］用HPLC法測定了聚丙烯滴眼劑瓶中抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168的含量并研究了4種抗氧劑向玻璃酸鈉滴眼液中的遷移情況。相對而言，對口服制劑包裝的相關報道少見，本文以雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復合膜為代表，考察了藥用復合膜中抗氧劑的含量情況，并就抗氧劑在復合膜中的原材料來源進行了分析。

1 儀器與試藥

安捷倫公司Agilent 1260 液相色譜儀，賽多利斯電子天平（Sartorius BP211D，精度0.01/0.1 mg）。二氯甲烷（分析純）、無水乙醇（分析純）、甲醇（色譜純）。對照品：抗氧劑1010（美國ALDRICH，批號05928TL，含量98 %）、抗氧劑330（美國ALDRICH，批號MKBCB710，含量99 %）、抗氧劑1076（美國ALDRICH，批號MKBB8963，含量99 %）、抗氧劑168（美國ALDRICH，批號MKAA3717，含量98 %）。

雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復合膜，分別來源于5個復合膜生產(chǎn)企業(yè)：樟樹市現(xiàn)代印刷有限公司(批號170301)、杭州中達醫(yī)藥包裝有限公司（批號20171211）、廣東美士達彩印有限公司（批號170503）、安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司（批號20180401）、安徽金科印務有限責任公司（批號20170902）。其中安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司還提供了同批次產(chǎn)品的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜。

2 方法與結果

2.1 色譜條件色譜柱：安捷倫 Zorbax C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：按表1進行梯度洗脫；流速：1 mL/min；柱溫：30 ℃；檢測波長：278 nm；進樣量：10 μL。

表1 流動相梯度列表

2.2 溶液的制備

2.2.1 對照品溶液的制備取抗氧劑1010、1076、330、168對照品各約10 mg，精密稱定，分別置25 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液使溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取各5 mL，至200 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.2.2 供試品溶液的制備取復合膜樣品（安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司，批號20180401）150 cm2，精密稱定重量，裁成3 cm×0.3 cm的條狀至250 mL圓底燒瓶中，加入二氯甲烷100 mL，置80 ℃水浴上回流提取1 h，放冷，提取液傾入蒸發(fā)皿中。再用二氯甲烷約20 mL蕩洗容器和復合膜，合并洗液至蒸發(fā)皿中，揮干，殘渣加二氯甲烷-無水乙醇（1∶1）混合溶液定容至10 mL量瓶中，微孔濾膜濾過，待測。

2.2.3 原料膜提取液取與復合膜表面積相同的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜，按“2.2.2”項下同法處理，制成原料膜提取液。

2.2.4 空白溶液取提取溶劑所用同批二氯甲烷，同“2.2.2”項下方法操作，作為空白溶液。

2.3 專屬性分別取對照品溶液、供試品溶液、空白溶液進樣分析。結果供試品、原料膜相應色譜峰的保留時間與對照品基本一致；空白溶液在相應保留時間未檢出色譜峰，表明本法具有較好的專屬性，見圖1。

圖1 系統(tǒng)適應性色譜圖

2.4 線性關系取“2.2.1”項下對照品溶液，分別精密吸取2.5、5、10、20、30 μL，注入氣相色譜儀，測定。以進樣量（μg）為橫坐標、峰面積為縱坐標進行線性回歸，結果各抗氧劑成分線性關系良好，見表1。

表1 線性關系列表

2.5 精密度取“2.2.1”項下對照品溶液，精密吸取1 μL，連續(xù)進樣6次，結果抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168峰面積的RSD分別為1.2 %、0.4 %、1.1 %、1.1 %，表明本方法具有良好的精密度。

2.6 穩(wěn)定性取“2.2.2”項下的供試品溶液，分別于0、2、4、6、8、10 h進樣測定，根據(jù)峰面積變化考察供試品溶液在10 h內(nèi)的穩(wěn)定性，結果抗氧劑1010、抗氧劑330、抗氧劑1076、抗氧劑168峰面積的RSD分別為1.7 %、0.9 %、1.9 %、1.0 %，表明供試品溶液在10 h內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性。

2.7 重復性取“2.2.2”項下復合膜樣品，同法操作，平行制備供試品溶液5份，測定，結果抗氧劑1010的平均含量為0.162 μg/cm2，RSD為1.6 %；抗氧劑330的平均含量為0.120 μg/cm2，RSD為2.0 %；抗氧劑1076的平均含量為0.561 μg/cm2，RSD為1.2 %；抗氧劑168的平均含量為0.607 μg/cm2，RSD為1.7 %。試驗結果表明本方法重現(xiàn)性良好。

2.8 回收率取上述重復性考察項下復合膜樣品150 cm2，置圓底燒瓶中，分別加入梯度量的對照品：用微量進樣槍分別精密加入抗氧劑混合對照品二氯甲烷溶液（含抗氧劑1010：240.5 μg/mL；抗氧劑330 ：178.4 μg/mL；抗氧劑1076：840.2 μg/mL；抗氧劑168：912.5 μg/mL）50 μL、100 μL、150 μL，再照“2.2.2”項下同法操作，每個對照品加入量平行制備2份，測定，計算，結果抗氧劑1010平均回收率為91.9 %，RSD=2.3 %；抗氧劑330平均回收率為95.0 %，RSD=1.9 %；抗氧劑1076平均回收率為94.7 %，RSD=2.3 %；抗氧劑168平均回收率為90.9 %，RSD=2.0 %。上述結果表明本法準確度良好，見表2。

表2 復合膜抗氧劑含量 μg/cm2

表2 回收率試驗結果 %

2.9 檢出限精密量取上述2.2.1項下對照溶液1 mL，置5 mL量瓶中，加二氯甲烷-無水乙醇溶液（1∶1）稀釋至刻度，搖勻（約2 μg/mL）；精密吸取2 μL、5 μL，注入液相色譜儀，同法測定，信噪比約3∶1?？寡鮿?076和抗氧劑168檢出限為0.01 μg；抗氧劑1010和抗氧劑330的檢出限為0.005 μg。

2.10 復合膜及原料膜測定結果

2.1 0.1 不同企業(yè)復合膜測定結果對5個不同企業(yè)的復合膜樣品按上述方法測定，結果樟樹市現(xiàn)代印刷有限公司和安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司的樣品檢出上述4種抗氧劑；廣東美士達彩印有限公司和安徽金科印務有限責任公司的樣品各檢出3種；杭州中達醫(yī)藥包裝有限公司的樣品檢出2種抗氧劑。在全部5份樣品中抗氧劑1010和抗氧劑168均有檢出，含量分別在0.101～0.511 μg/cm2和0.566～0.834 μg/cm2；抗氧劑1076在4份樣品中檢出，含量在0.198～0.872 μg/cm2；抗氧劑330在2批樣品中檢出，含量較小，在0.047～0.120μg/cm2。四個抗氧劑成分的總量在1.102～1.807 μg/cm2。

2.1 0.2 原料膜測定結果對安徽鴻賓醫(yī)藥包裝有限公司提供的同批次產(chǎn)品的聚丙烯、鍍鋁聚酯、聚乙烯原料薄膜分別進行測定，結果見表3。

表3 原料膜抗氧劑含量 μg/cm2

3 討論

3.1 試驗討論通過結果比對，發(fā)現(xiàn)聚乙烯原料膜中抗氧劑1076、抗氧劑168的含量略大于同批次復合膜成品，分別占成品的107.8 %和105.9 %。分析認為在提取過程中，復合膜中的聚乙烯層與提取溶劑僅接觸一面，而另一面則與鍍鋁聚酯層以膠粘劑粘合，提取中相對難以接觸到提取溶劑；原料膜則內(nèi)外均與提取溶劑直接接觸，從而帶來的提取效率差異所致。

3.2 限度要求主要國外藥品標準中，歐洲藥典［5］規(guī)定聚烯烴類包裝材料單個抗氧劑及抗氧劑總量均不得超過0.3 %，本次實驗測得5個企業(yè)樣品的抗氧劑總量在1.102～1.807 μg/cm2之間，按重量折算（5批樣品150 cm2的稱重在1.19 g～1.32 g）為0.01 %～0.02 %，符合上述要求。

3.3 來源分析聚乙烯原料膜中檢出3種抗氧劑成分，抗氧劑總量占成品的93.9 %以上，是復合膜中抗氧劑的主要來源。聚丙烯原料膜和鍍鋁聚酯膜中亦檢出少量抗氧劑1010。此外抗氧劑330，在復合膜成品中檢出，原料膜中未檢出。復合膜的組成除了原料膜，還有少量用于連接的膠粘劑，據(jù)文獻［6］報道，復合膜使用的聚氨酯類膠粘劑在生產(chǎn)中需要用到抗氧劑類助劑，推測可能由膠粘劑中引入。