周小波

（廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院，廣東 順德 528300）

0 引言

對于急性白血病患兒而言，其不僅對患兒健康成長有不良影響，對患兒家庭也是沉重打擊。目前臨床上針對該病的治療主要以化療為主。其中柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶均屬于臨床上常用的化療藥物[1]。但是，越來越多的研究報道顯示柔紅霉素用于急性白血病患兒的治療，會出現(xiàn)心臟毒性，進一步影響到患兒的心臟功能[2]。因長時間應用柔紅霉素導致的心臟毒性，具體表現(xiàn)為急性、亞急性心肌損傷，以及出現(xiàn)各種類型的心律失常等，嚴重影響患兒的心臟功能[3]。為能夠給臨床提供有效預測、預防心臟毒性發(fā)生的臨床研究，以本院收入100例急性白血病患兒作為調查研究對象，分析柔紅霉素累積量與心臟毒性之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究所納入的100例急性白血病患兒均為2019年5月至2020年5月廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院收治的患者。100例患兒年齡13個月至12歲，平均（5.03±0.34）歲，男54例，女46例，疾病類型：急性淋巴細胞白血病68例，急性髓系白血病32例，以是否出現(xiàn)心臟毒性進行分組，對照組70例，觀察組30例。

納入標準：均經(jīng)骨髓穿刺確診急性白血?。凰谢純罕O(jiān)護人均對本次研究內容、過程、目的知情且同意；所有患者生命體征正常，可配合研究開展。

排除標準：合并嚴重先天性疾??；合并心臟病患者或既往有心臟病史者；對柔紅霉素嚴重過敏者；中途病情嚴重惡化退出研究者；中途轉院或放棄治療者。

1.2 方法

所有納入研究的患兒均積極接受相關治療，包括注射用柔紅霉素（山東新時代藥業(yè)有限公司，規(guī)格：20mg，國藥準字H20083726）20～40mg/m2。完成每一次化療后均接受心電圖、心肌酶譜等檢查，發(fā)現(xiàn)心臟毒性后暫停治療。

1.3 觀察指標

心臟毒性診斷：①肌酸激酶同工酶、心肌肌鈣蛋白均明顯增高；②心電圖、心臟彩超、心臟X線三位片等顯示ST-T波改變、QRS低電壓、心動過速或心臟擴大、心室收縮舒張功能減弱等。兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量，分析柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關性。

1.4 統(tǒng)計學分析

本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進行處理，計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，P＜0.05表示差異顯著，有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關性

D組、E組兩組心臟毒性發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），D組、E組心臟毒性發(fā)生率明顯高于A、B、C組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表1。

表1 柔紅霉素累積量和心臟毒性發(fā)生之間的相關性（n，%）

2.2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較

觀察組肝酶升高例數(shù)、柔紅霉素累積量明顯高于對照組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較（）

表2 兩組肝酶升高例數(shù)及柔紅霉素累積量比較（）

3 討論

白血病屬于一種造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，出現(xiàn)白血病主要是因為負責促使人體生長發(fā)育的骨髓干細胞分化過程出現(xiàn)異常[4]。白血病分為急性、慢性兩種。有數(shù)據(jù)顯示，小兒急性淋巴細胞白血病5年以上生存率較10年前上升近10%，總體已接近90%，接近發(fā)達國家和地區(qū)水平[5]。針對小兒急性白血病的治療，蒽環(huán)類藥物是十分常見的抗腫瘤藥物。針對兒童急性白血病的標準化療方案中，柔紅霉素屬于其中的一種。但是由于柔紅霉素對心臟毒性極強，導致患兒的治療以及長期生存受到影響[6]。如何找到維持蒽環(huán)類藥物劑量強度的同時又能夠減少心臟毒性的發(fā)生，始終是臨床關注的話題。

本次研究納入的100例急性白血病患兒，研究結果顯示，D組、E組兩組心臟毒性發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），D組、E組心臟毒性發(fā)生率明顯高于A、B、C組，數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）?？梢园l(fā)現(xiàn)柔紅霉素導致的心臟毒性與其累計的劑量大小有緊密相關性。當累積量越高，其發(fā)生心臟毒性的可能性就越高。在本次研究中，觀察組肝酶升高＞2倍率73.33%、柔紅霉素累積量（409.45±103.42）明顯高于對照組17.14%、（234.05±113.68），數(shù)據(jù)有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。因肝臟功能受到損害，導致柔紅霉素在體內蓄積，加上氧自由基清楚減少，最終導致心臟毒性增加。

關于柔紅霉素導致心臟毒性的機制，目前臨床上尚不完全明確。目前的研究提出了心臟毒性與機體內大量活性氧自由基有關[7]。柔紅霉素具有形成自由基的功能，自由基在體內氧的作用下，會進行單電子還原，從而產(chǎn)生一系列活性氧自由基，這些活性氧自由基則是引發(fā)鏈鎖反應的基礎，導致線粒體內膜、內質網(wǎng)出現(xiàn)脂質過氧化反應，進一步影響到心肌細胞。另外，柔紅霉素能夠結合細胞內的鐵生成蒽環(huán)-鐵螯合物，其本身就屬于強氧化劑的一種，進一步影響到心肌細胞。由于柔紅霉素的心臟毒性不可逆，當急性白血病患兒發(fā)展為擴張型心肌病，往往合并腕骨的心力衰竭，導致患兒的心臟功能嚴重受損[8]。

綜上所述，針對接受柔紅霉素治療的急性白血病患兒應密切關注其柔紅霉素累積量以及心臟毒性情況，需定期進行心臟檢查，盡早發(fā)現(xiàn)心臟毒性并采取針對性的措施，并酌情考慮減少柔紅霉素劑量，盡可能降低心臟毒性的發(fā)生。

需要注意的是，最新的一項研究中提到CPX-351治療初診繼發(fā)性急性白血病成人患者中有良好的療效和安全性。CPX-351是包含柔紅霉素和阿糖胞苷（兩者摩爾比為1∶5）的脂質體制劑，與游離型藥物相比，能夠有效延長藥物暴露時間。將CPX-351應用于小兒急性白血病患兒是否能夠獲得良好療效，又能夠降低心臟毒性，這將成為臨床關注的焦點，同時也需要臨床更多的樣本量開展臨床分析。