李曉瑩，趙玉虹，郝一文

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 1.附屬盛京醫(yī)院臨床流行病學(xué)教研室，沈陽 110004；2.附屬第一醫(yī)院輸血科，沈陽 110001）

多數(shù)惡性腫瘤患者有明顯的凝血功能異常，凝血功能異常與靜脈血栓栓塞事件（venous thromboembolism，VTE）密切相關(guān)［1-2］。惡性腫瘤患者的凝血功能異常一般表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，其原因包括腫瘤自身的侵襲、轉(zhuǎn)移等［3］。胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，研究［4］表明，VTE的發(fā)生與胃癌的死亡率相關(guān)。目前，臨床評(píng)價(jià)凝血功能最常用的指標(biāo)是包含凝血酶時(shí)間的一系列指標(biāo)。

血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)可以在一定程度上反應(yīng)凝血功能狀態(tài)。然而，凝血是一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，是體內(nèi)各種凝血成分和抗凝成分互相平衡的結(jié)果，常規(guī)凝血功能指標(biāo)只能描述凝血過程的某個(gè)片段，無法全面描述。血栓彈力圖（thromboela stogram，TEG）作為一種新的動(dòng)態(tài)測(cè)量方法，能夠全面地監(jiān)測(cè)凝血過程［5］。因此，本研究采用常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)和TEG，探討不同時(shí)期胃癌患者凝血功能狀態(tài)的差異，并比較3種指標(biāo)對(duì)胃癌患者高凝狀態(tài)的檢測(cè)價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

查閱中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018年7月1日至2019年10月31日胃癌患者的電子病歷。所有納入對(duì)象均為病歷資料完整的新診斷胃癌患者，在常規(guī)凝血試驗(yàn)、PLT計(jì)數(shù)和TEG檢測(cè)前，從未服用過抗凝藥物，也從未進(jìn)行過放化療和手術(shù)治療。這項(xiàng)研究排除了先前存在血液疾病或凝血障礙的患者。最終，165例患者納入本研究，根據(jù)病理結(jié)果將其分為早期胃癌組（41例）和進(jìn)展期胃癌組（124例）。

1.2 樣本采集

采集清晨空腹靜脈血，采用3.2%枸櫞酸鈉1 ∶9抗凝。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

采用全自動(dòng)血凝分析儀檢測(cè)常規(guī)凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT，參考值范圍為11～13.7 s）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT，參考值范圍為31.5～43.5 s）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT，參考值范圍為14～21 s）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化率（international standardized rate，INR，參考值范圍為0.9～1.1）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib，參考值范圍為2～4 g/L）和D -二聚體（參考值范圍為0～0.5 μg/mL）。采用自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)PLT計(jì)數(shù)（參考值范圍為125×109～350×109/L）。采用TEG 5000 型血栓彈力圖儀（美國(guó)Heamoscope Inc公司）進(jìn)行TEG分析，觀察以下6個(gè)參數(shù)：凝血反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R，參考值范圍為5～10 min）、凝血形成時(shí)間（K time，K，參考值范圍為1～3 min）、凝固角（alpha角，參考值范圍為53～72°）、最大振幅（maximum amplitude，MA，參考值范圍為50～70 mm）、凝血指數(shù)（coagulation index，CI，參考值范圍為-3～3）和MA 確定后 30 min 纖維蛋白溶解率（lysis at 30 minutes，LY30，參考值范圍為0%～8%）。這些指標(biāo)的參考值范圍參照儀器和試劑說明書。圖1展示了TEG的正常軌跡。根據(jù)先前的研究，在常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)中，PT、APTT、TT、INR低于參考值范圍，或PLT計(jì)數(shù)、Fib、D-二聚體高于參考值范圍則提示存在高凝狀態(tài)；在TEG檢測(cè)中，R值、K值低于參考值范圍，alpha角、MA值、CI值高于參考值范圍，或LY30 ＜0則提示存在高凝狀態(tài)（以上任何一項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)如上異常則提示高凝狀態(tài)）［6-8］。

圖1 TEG的正常軌跡Fig.1 The normal trace of a TEG

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行，均為雙側(cè)檢驗(yàn)。連續(xù)型變量根據(jù)分布情況，以或M（P25～P75）來描述，采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。分類變量進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。TEG參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)根據(jù)分布情況進(jìn)行Pearson’s或Spearman相關(guān)分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象基線特征

本研究共納入165例胃癌患者。根據(jù)病理結(jié)果將所有研究對(duì)象分為2組（早期胃癌組和進(jìn)展期胃癌組）。早期胃癌患者41例，進(jìn)展期胃癌患者124例。2組性別（P=0.899）、年齡（P=0.709）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤部位差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039）。腫瘤部位包括胃竇、胃體、胃角、胃底、賁門、幽門等，以胃竇、胃體為主。見表1。

表1 研究對(duì)象基線特征Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects

2.2 2組患者常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)和TEG結(jié)果的比較

進(jìn)展期胃癌患者PLT計(jì)數(shù)和Fib顯著高于早期胃癌患者（P＜ 0.001），TT顯著低于早期胃癌患者（P=0.005）。2組比較，PT、APTT、INR和D-二聚體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 常規(guī)凝血功能指標(biāo)和PLT計(jì)數(shù)Tab.2 Routine coagulation function indexes and PLT count

與早期胃癌患者相比，進(jìn)展期胃癌患者K值顯著降低（P＜ 0.001），Alpha角、MA值和CI值顯著增加（P＜ 0.001）。2組R值和LY30值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 早期和進(jìn)展期胃癌組TEG參數(shù)的比較［M（P25～P75）］Tab.3 Comparison of TEG parameters between the early and advanced gastric cancer groups［M（P25-P75）］

2.3 TEG參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)的相關(guān)性

R值與APTT、TT呈正相關(guān)；K值與TT呈正相關(guān)，與PLT計(jì)數(shù)、Fib、D-二聚體呈負(fù)相關(guān)；Alpha角與PLT計(jì)數(shù)、Fib、D-二聚體呈正相關(guān)，與TT呈負(fù)相關(guān)；如圖2所示，MA值與PLT計(jì)數(shù)（r=0.534，P＜ 0.001）、Fib（r=0.525，P＜ 0.001）存在較強(qiáng)的線性正相關(guān)，而與TT、D-二聚體的線性相關(guān)關(guān)系相對(duì)較弱；CI與PLT計(jì)數(shù)、Fib、D-二聚體存在正相關(guān)關(guān)系，與APTT、TT存在負(fù)相關(guān)關(guān)系；LY30與PLT計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。見表4。

表4 TEG參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT的相關(guān)性Tab.4 Correlation of TEG parameters with conventional coagulation function indexes and PLT

圖2 MA與PLT、Fib相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖Fig.2 The scatter diagram of the correlation between MA and PLT，F(xiàn)ib

2.4 常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)與TEG對(duì)胃癌患者高凝狀態(tài)識(shí)別價(jià)值的比較

常規(guī)凝血功能指標(biāo)和PLT檢測(cè)發(fā)現(xiàn)96例胃癌患者為高凝狀態(tài)，69例為非高凝狀態(tài)；TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)162例胃癌患者為高凝狀態(tài)，3例為非高凝狀態(tài)。常規(guī)凝血功能指標(biāo)和PLT計(jì)數(shù)高凝檢出率為58.18%，TEG高凝檢出率為98.18%。3種方法對(duì)高凝狀態(tài)的識(shí)別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001）。見表5。

表5 不同指標(biāo)對(duì)胃癌高凝狀態(tài)的識(shí)別Tab.5 Recognition of different indexes for the hypercoagulability status in gastric cancer

3 討論

胃癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一［9］。腫瘤細(xì)胞可以釋放促凝血因子并且可以誘導(dǎo)正常細(xì)胞的促凝特性，從而使機(jī)體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，而高凝狀態(tài)是導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生VTE的主要危險(xiǎn)因素之一［10-11］。研究［12］表明，胃癌患者的高凝狀態(tài)與腫瘤分期和浸潤(rùn)程度等密切相關(guān)。TEG作為一種分析血凝塊形成動(dòng)力學(xué)的敏感方法，可以動(dòng)態(tài)全面地監(jiān)測(cè)凝血過程，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腫瘤患者高凝狀態(tài)的評(píng)估［13-14］，以及多種疾病的凝血功能監(jiān)測(cè)［15-16］。

本研究中，首先應(yīng)用常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)和TEG共同比較不同時(shí)期胃癌患者的凝血功能狀態(tài)，結(jié)果顯示，進(jìn)展期胃癌患者較早期胃癌患者血液高凝狀態(tài)更明顯。這與在腎細(xì)胞癌中的研究結(jié)果相似［13］。然后把胃癌患者的TEG參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，在胃癌患者中，TEG的某些參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)存在線性相關(guān)關(guān)系。這與研究人員在其他疾病中的研究結(jié)果相似［17］。在所有相關(guān)關(guān)系中，MA值與PLT計(jì)數(shù)、Fib的相關(guān)關(guān)系最強(qiáng)，這與BOWBRICK等［18］在健康對(duì)照組中的發(fā)現(xiàn)一致。MA值是反映血凝塊形成最大強(qiáng)度的指標(biāo)，主要與PLT計(jì)數(shù)數(shù)量和功能相關(guān)，也與Fib相關(guān)［8］，本研究的結(jié)果表明，在胃癌患者中，該相關(guān)關(guān)系依然存在。此外，BAO等［19］發(fā)現(xiàn)MA值可以預(yù)測(cè)白血病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，MA值可能是TEG鑒別和評(píng)估胃癌患者異常血流動(dòng)力學(xué)變化的標(biāo)志性參數(shù)。最后比較了常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)與TEG對(duì)胃癌患者高凝狀態(tài)的識(shí)別能力。結(jié)果表明，TEG對(duì)胃癌患者高凝狀態(tài)的識(shí)別能力優(yōu)于常規(guī)凝血功能指標(biāo)和PLT計(jì)數(shù)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期胃癌患者較早期胃癌患者血液高凝狀態(tài)更明顯，對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)該更加注重血液高凝狀態(tài)的監(jiān)測(cè)和VTE的預(yù)防控制；TEG的某些參數(shù)與常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)存在線性相關(guān)關(guān)系，提示TEG和常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)均可以應(yīng)用于凝血功能評(píng)估，但是相關(guān)系數(shù)大體不高，因此，TEG和常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)不能相互替代；TEG對(duì)胃癌患者高凝狀態(tài)的識(shí)別能力優(yōu)于常規(guī)凝血功能指標(biāo)和PLT計(jì)數(shù)，尚不能進(jìn)行TEG檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)院應(yīng)予配備，以方便醫(yī)生根據(jù)TEG和常規(guī)凝血功能指標(biāo)、PLT計(jì)數(shù)結(jié)果綜合評(píng)估胃癌患者的凝血功能狀態(tài)，更好地預(yù)防VTE的發(fā)生，提高胃癌患者的生存質(zhì)量。