李虎子， 趙 成， 賀 斌， 方文巖， 張 洪， 段振東

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤［1-2］，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），而30%NSCLC已處于局部進(jìn)展期［3-4］。同步放化療是不可手術(shù)的局部進(jìn)展期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［5-6］，但是很多患者因不能耐受其不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療失敗。據(jù)報(bào)道，Ⅲ期NSCLC患者中位生存期8～10個(gè)月，5年生存率僅2.0%～7.0%［7］。如何保持療效而又不增加不良反應(yīng)率，成為臨床亟待解決的問(wèn)題。近年來(lái)，125I放射性粒子植入技術(shù)的發(fā)展為解決該問(wèn)題提供了可能。本研究對(duì)125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效進(jìn)行觀察，并分析了預(yù)后的影響因素，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取在2013年07月至2018年12月在我院腫瘤科同時(shí)接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療的ⅢB期NSCLC患者作為研究對(duì)象，并收集患者一般臨床資料，包括：性別、年齡、體力狀況、吸煙狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型、化療方式、術(shù)前與術(shù)后內(nèi)放療計(jì)劃、影像學(xué)資料。年齡以60歲作為界限，分為＜60歲組和≥60歲組；體力狀態(tài)評(píng)分采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體力狀態(tài)（performance status，PS）5分法；吸煙狀態(tài)分為吸煙指數(shù)＜100和吸煙指數(shù)≥100；腫瘤位置以肺內(nèi)原發(fā)病灶的位置分為中央型和周圍型；病理類型依據(jù)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理診斷分為腺癌、鱗癌和其他NSCLC病理類型；化療方式分為全身靜脈用藥的靜脈化療和以區(qū)域動(dòng)脈灌注化療的動(dòng)脈化療；原發(fā)腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）由內(nèi)放療計(jì)劃報(bào)告獲得或由三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）內(nèi)體積測(cè)量軟件測(cè)量，包括肺內(nèi)原發(fā)病灶和可治療的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；100%靶區(qū)所受劑量（D100）來(lái)自術(shù)后驗(yàn)證報(bào)告，以90 Gy為界分為＜90 Gy組和≥90 Gy組。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)病理證實(shí)為NSCLC；②經(jīng)CT、MRI或PET-CT證實(shí)臨床分期為ⅢB期（UICC第7版）；③根據(jù)改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST標(biāo)準(zhǔn)）至少具有一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶；④無(wú)放、化療禁忌證，具有125I放射性粒子植入治療和化療的完整記錄。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①病理組織中含有小細(xì)胞肺癌患者；②合并第2原發(fā)腫瘤患者；③原發(fā)灶不明確，不能除外肺轉(zhuǎn)移瘤患者；④因各種原因未能完成治療，或化療周期少于2個(gè)周期的患者；⑤使用過(guò)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體或者抗腫瘤血管生成藥物的患者；⑥臨床資料不完整的患者。

1.2 治療方法

1.2.1125I放射性粒子植入治療 CT導(dǎo)向下的125I放射性粒子植入，所有患者術(shù)前均采用64排螺旋CT（西門子，德國(guó)）行胸部檢查，層厚設(shè)定為5 mm。將CT掃描圖像傳輸至TPS（HGGR-2000，珠海和佳），并勾畫靶區(qū)，靶區(qū)包括原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶，設(shè)定處方劑量90～110 Gy，設(shè)定粒子活度為0.5～0.8 mCi（北京智博高科生物技術(shù)有限公司，北京），粒子間距為0.5～1.0 cm，針道間距約為1 cm，設(shè)計(jì)針道、三維布源，評(píng)估穿刺路徑及安全性，制定出最佳治療方案。再次CT掃描定位選取穿刺點(diǎn)，按治療計(jì)劃布置穿刺針（日本八光穿刺針），然后逐步退針植入125I放射性粒子，手術(shù)完成后按壓穿刺點(diǎn)10～20 min。術(shù)后即刻行CT掃描進(jìn)行劑量驗(yàn)證。

1.2.2 化療 靜脈全身化療依照以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案常規(guī)進(jìn)行，至少用藥2個(gè)周期。動(dòng)脈化療為選擇性支氣管動(dòng)脈行區(qū)域動(dòng)脈灌注化療，方法如下：改良Seldinger方法穿刺股動(dòng)脈，引入4 F或5 F造影導(dǎo)管行相應(yīng)支氣管動(dòng)脈或其他分支動(dòng)脈造影，證實(shí)為腫瘤供血?jiǎng)用}后給予區(qū)域動(dòng)脈灌注化療，用藥方案參照靜脈全身化療用藥，藥量為全身靜脈用藥的50%～100%。第1周期化療用藥時(shí)間為125I放射性粒子植入治療的前后1個(gè)月內(nèi)。

1.2.3. 近期療效評(píng)價(jià) 分別在治療前、治療后3個(gè)月、6個(gè)月行胸部CT檢查并根據(jù)病灶體積大小變化進(jìn)行抗腫瘤療效評(píng)價(jià)。參照改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）近期療效評(píng)價(jià)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）、病灶進(jìn)展（PD）；疾病控制率（DCR）為CR+PR+SD的例數(shù)占所有病例的百分率。

1.2.4 生存時(shí)間 跟蹤隨訪患者的生存時(shí)間，隨訪方式包括查閱住院及門診病歷資料，電話、短信或郵件的方式，截止時(shí)間為2019年5月1日。總生存期（OS）以確診日期為起始點(diǎn)計(jì)算，以死亡日期、失訪日期或隨訪截止時(shí)間作為終點(diǎn)，單位為月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。按照α=0.05標(biāo)準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

收集到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的接受了125I放射性粒子植入治療和化療的ⅢB期NSCLC患者76例納入本研究，其中男44例，女32例；年齡46～78歲，其中＜60歲34例，≥60歲42例；ECOG PS評(píng)分0分4例，1分35例，2分37例；中央型肺癌52例，周圍型肺癌24例；吸煙指數(shù)＜100者39例，≥100者37例；病理類型腺癌22例，鱗癌49例，其他5例；化療方式動(dòng)脈化療者19例，靜脈全身化療者57例；GTV＜100 cm336例，≥100 cm340例；D100＜90 Gy者31例，≥90 Gy者45例。所有患者隨訪時(shí)間3～42個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月。見(jiàn)表1。

2.2 近期療效評(píng)價(jià)

完成治療后6個(gè)月療效評(píng)價(jià)，CR 4例（5.3%），PR 37例（48.7%），SD 30例（39.5%），PD5例（6.6%）；CR+PR患者占全部患者的53.9%，SD+PD患者占46.1%；DCR為93.4%。

2.3 生存分析

所有患者的生存分析顯示：1年、2年、3年生存率分別為76.3%、30.3%、10.5%，中位生存期（mediaoverall survival，mOS）為17.2個(gè)月。單因素分析顯示（見(jiàn)表1、圖1）：性別、年齡、腫瘤位置、吸煙狀態(tài)、病理類型與OS無(wú)顯著相關(guān)，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ECOGPS評(píng)分（P＜0.001）、化療方式（P=0.048）、GTV（P=0.026）、D100（P=0.032）、近期療效評(píng)價(jià)（P=0.017）與OS顯著相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；進(jìn)一步代入Cox模型多因素分析顯示（見(jiàn)表2）：ECOGPS評(píng)分（PS 0分比PS 2分，HR=0.14，95%CI：0.04-0.49，P=0.02；PS 1分比PS 2分，HR=0.43，95%CI：0.26-0.70，P=0.01）、GTV體積（HR=0.54，95%CI：0.33-0.88，P=0.014）、近期療效評(píng)價(jià)（HR=0.50，95%CI：0.31-0.83，P=0.007）為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 一般臨床特征與mOS

3 討論

125I放射性粒子植入治療，作為一種微創(chuàng)治療方法，也可以作為一項(xiàng)精準(zhǔn)放療技術(shù)，具有“精確定位、精確計(jì)劃、精確治療”特征，在腫瘤治療上實(shí)現(xiàn)了高精度、高劑量、高療效和低損傷，臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。125I放射性粒子聯(lián)合或不聯(lián)合化療治療NSCLC的臨床療效多有報(bào)道，。本研究聚焦于不可手術(shù)的ⅢB期NSCLC接受125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療后的生存時(shí)間及其影響因素，為精準(zhǔn)治療提供臨床決策依據(jù)。

圖1 患者一般臨床特征與OS的關(guān)系

表2 一般臨床特征與OS相關(guān)性的多因素分析

生存時(shí)間是評(píng)估臨床療效最主要指標(biāo)。本研究的結(jié)果顯示，經(jīng)125I放射性粒子聯(lián)合化療治療的ⅢB期NSCLC患者mOS為17.2個(gè)月，1年、2年、3年生存率分別為76.3%、30.3%、10.5%。李瑞娟［8］分析了同步或序貫放化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效，結(jié)果顯示mOS為18個(gè)月，2年、3年生存率分別為32.1%、13.5%，與本研究結(jié)果相近，這可能提示對(duì)于ⅢB期NSCLC同步或序貫放化療方案與125I放射性粒子聯(lián)合化療方案具有等效性。而1年生存率為66.3%，略低于本研究結(jié)果，這可能與125I放射性粒子治療在降低放射相關(guān)不良反應(yīng)、改善臨床癥狀等方面較傳統(tǒng)放療更有優(yōu)勢(shì)［9-10］。劉寧等［11］報(bào)道125I放射性粒子聯(lián)合化療治療Ⅲ期肺鱗癌mOS為11.9個(gè)月，陳四明等［12］報(bào)道125I放射性粒子聯(lián)合化療治療中晚期肺鱗癌1年、2年生存率分別為50%、20%，與本研究結(jié)果差異較大，這可能與病例數(shù)較少、選擇偏倚等因素有關(guān)。也有些學(xué)者報(bào)道125I放射性粒子聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療治療晚期不可切除肺癌的臨床療效［9，13-14］，這些研究結(jié)果均與本研究相近。Huo等［15］報(bào)道了ⅢB期NSCLC經(jīng)粒子植入治療聯(lián)合化療的mOS為24.59個(gè)月，明顯優(yōu)于本研究結(jié)果，這可能與以下因素有關(guān)：①該研究納入的病灶最大直徑為7 cm，且有68.7%的病灶直徑小于5 cm，本研究未就病灶大小設(shè)置上限，納入了較多的更大病灶；而腫瘤病灶大小與OS顯著相關(guān)。②該研究中70.3%患者KPS評(píng)分≥80分，本研究中只有51.3%患者ECOG PS評(píng)分≤1分，而一般狀態(tài)也是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。王奎等［16］報(bào)道125I放射性粒子治療聯(lián)合化療治療中晚期中央型肺癌，也顯示了更優(yōu)的生存率，1年、2年、3年生存率分別為80.30%、60.70%、14.3%，但是該研究未提及患者的具體臨床分期，可能是導(dǎo)致結(jié)果差異的原因。

近期療效評(píng)價(jià)是評(píng)估臨床療效的重要指標(biāo)。本研究中近期療效評(píng)價(jià)結(jié)果顯示：CR、PR、SD、PD分別占全部患者的5.3%、48.7%、39.5%、6.6%；DCR達(dá)93.4%，這提示125I放射性粒子植入聯(lián)合化療對(duì)ⅢB期NSCLC患者病灶近期內(nèi)具有良好的控制率。其他學(xué)者報(bào)道CR+PR為71.4%～92%，DCR為90%～100%［11-15］，均顯示了較高的腫瘤局部病灶控制率。但是，各位學(xué)者采用近期療效評(píng)價(jià)的時(shí)間并不統(tǒng)一?；诹Ｗ觿┝渴浅掷m(xù)釋放的，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷是持續(xù)的，不同時(shí)間進(jìn)行療效評(píng)價(jià)可能出現(xiàn)結(jié)果差異。1、2、3和6個(gè)月均有學(xué)者作為評(píng)價(jià)時(shí)間，但其是否具有內(nèi)在一致性尚未見(jiàn)諸報(bào)道。本研究采用3～6個(gè)月（1/2～1個(gè)半衰期）之間的臨床資料進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，提示CR+PR與SD+PD中位生存期存在明顯差異（17.6個(gè)月比16.0個(gè)月，P=0.017），且近期療效評(píng)價(jià)是影響的OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而上述研究均未做此項(xiàng)分析。

本研究中單因素分析顯示，性別、年齡、吸煙狀態(tài)、腫瘤位置、病理類型與OS無(wú)顯著相關(guān)，而ECOG PS評(píng)分、化療方式、GTV、D100、近期療效評(píng)價(jià)與OS顯著相關(guān)，且ECOG PS評(píng)分、GTV、近期療效評(píng)價(jià)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一般學(xué)者認(rèn)為，鱗癌較腺癌對(duì)放射性更敏感，似乎鱗癌更具有生存優(yōu)勢(shì)，但是本研究顯示預(yù)后與病理類型無(wú)關(guān)，Mountain［17］的研究也認(rèn)為Ⅲ期NSCLC患者的生存與病理類型無(wú)關(guān)。局部晚期NSCLC的放療劑量一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，基于劑量-效應(yīng)關(guān)系，劑量遞增獲得生存獲益［18-21］，125I放射性粒子植入治療可使局部病灶接受更高的照射劑量，提高生存獲益率。本研究顯示高劑量組（D100≥90 Gy）較低劑量組（D100＜90 Gy）更具有生存優(yōu)勢(shì)（18.4個(gè)月比13.5個(gè)月，P=0.032），這與Huo等［15］的研究結(jié)果一致。但是本研究顯示劑量并非獨(dú)立預(yù)后因素，這可能樣本量、回顧性研究的選擇性偏倚有關(guān)。本研究還提示體積越小的腫瘤效果越好（18.0個(gè)月比15.6個(gè)月，P=0.026），OS差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Rami-Porta學(xué)者［22］、Huo等［15］的結(jié)論一致。這也是基于療效關(guān)系，不同位置相同體積的腫塊在放療后局部控制率相當(dāng)，受解剖位置的影響較小，因此腫瘤大小較傳統(tǒng)T分期對(duì)生存具有更好的預(yù)測(cè)作用［15，23］。

本研究中納入的病例化療方式可分為支氣管動(dòng)脈灌注化療和靜脈全身化療，結(jié)果顯示動(dòng)脈化療具有生存優(yōu)勢(shì)（生存期20.0個(gè)月比16.3個(gè)月，P=0.048）。孫振友等［24］meta分析也顯示支氣管動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合放療組中晚期NSCLC患者的治療有效率明顯高于靜脈化療聯(lián)合放療組（RR=1.42，95%CI=1.31-1.79，P＜0.001）。這可能主要是因?yàn)檫x擇性動(dòng)脈灌注化療準(zhǔn)確的靶向給藥，使大劑量、高濃度的化療藥物集中腫瘤病灶局部及區(qū)域性淋巴結(jié)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷作用。

本研究的不足之處，①本研究所納入的研究對(duì)象來(lái)自單個(gè)研究中心，很容易產(chǎn)生信息偏倚；②由于臨床資料的有限性，本研究收集的樣本量較少；③本研究未探討化療方案、化療周期數(shù)、不良反應(yīng)、既往肺部疾病史等因素對(duì)生存時(shí)間的影響；④本研究中未探究引導(dǎo)模式的差異對(duì)預(yù)后的影響［25］?？傊覀冞€需要前瞻性、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步明確125I放射性粒子植入聯(lián)合化療治療ⅢB期NSCLC的臨床療效及其影響因素。

125I放射性粒子植入聯(lián)合化療是治療ⅢB期NSCLC的有效方法，且ECOG PS評(píng)分、GTV、近期療效評(píng)價(jià)為影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。