高嘉良，袁方均，武倫，高云龍，茍志敏

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)國藥東風(fēng)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院，湖北 十堰 442000)

甲狀腺癌是目前威脅人類健康的重要原因之一，近幾十年來甲狀腺癌的發(fā)病率持續(xù)上升。甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中占比最大的病理學(xué)類型，約占整個(gè)甲狀腺癌的70%[1]。根據(jù)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，美國自1973—2002年甲狀腺癌發(fā)病率上升了近2.4倍，其中PTC的患病率增加了2.9倍。根據(jù)此項(xiàng)數(shù)據(jù)，大致可認(rèn)為甲狀腺癌患病率上升主要是由于PTC患病率上升所導(dǎo)致。而其他病理類型的甲狀腺癌，諸如髓樣癌、濾泡狀癌以及未分化癌等患病率并無明顯上升趨勢。

橋本甲狀腺炎(HT)是常見的甲狀腺良性疾病，經(jīng)典的觀點(diǎn)認(rèn)為，橋本甲狀腺炎多見于青年或者中年女性，患者多數(shù)無自覺癥狀，偶可出現(xiàn)頸部腫脹不適感，多在體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)。查體時(shí)，橋本甲狀腺炎多表現(xiàn)為甲狀腺雙側(cè)對稱性腫大呈現(xiàn)為分葉狀，質(zhì)地較硬，無觸痛。其病理表現(xiàn)為甲狀腺組織中浸潤有較多淋巴細(xì)胞，出現(xiàn)淋巴濾泡，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞在病程晚期會(huì)出現(xiàn)壞死。早期可表現(xiàn)為一過性甲狀腺功能亢進(jìn)，至病程晚期可形成纖維化，最終引起甲狀腺功能減退。本文旨在回顧性分析研究144例PTC手術(shù)患者的完整臨床資料，進(jìn)一步研究HT的存在對PTC發(fā)展及轉(zhuǎn)移的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析研究2017年1月至2019年6月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院乳腺甲狀腺外科經(jīng)外科手術(shù)治療的144例PTC患者的臨床病理資料，術(shù)后的組織學(xué)病理報(bào)告均符合PTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。且確診PTC的患者之中，共計(jì)46例患者病理報(bào)告符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者病例資料完整清晰，包括詳細(xì)病程、術(shù)前甲狀腺彩超檢查及術(shù)后病理報(bào)告；(2)首次確診年齡18歲以上，術(shù)前未進(jìn)行激素及藥物治療且未行碘131放療、化療或者微波、射頻消融治療以及手術(shù)治療等任何治療；(3)無原發(fā)性甲亢以及甲狀腺疾患家族史；(4)既往體健，未罹患其他任何系統(tǒng)疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)合并有亞急性甲狀腺炎等其他良性甲狀腺疾患；(3)病理證實(shí)為髓樣癌、濾泡狀癌或未分化癌等其他病理類型甲狀腺癌或其他組織遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌；(4)全身情況差，一年生存率評估較低者；(5)術(shù)前曾行甲狀腺碘131放療、化療、激素治療者；(6)患有基礎(chǔ)性疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及任何全身性疾病。

1.2 方法

兩組患者中，男性共31例，女性共113例，年齡為(45±6.35)歲。兩組患者均符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，并且144例患者甲狀腺組織均由病理科兩位副主任醫(yī)師確診為PTC，46例患者確診為HT伴有PTC。

1.2.1 手術(shù)方式

患者于術(shù)中行冰凍病理切片證實(shí)為PTC，隨后進(jìn)行全甲狀腺切除+頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。部分患者術(shù)前行超聲引導(dǎo)下甲狀腺穿刺活檢術(shù)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)病理檢查明確為甲狀腺乳頭狀癌后，術(shù)中直接進(jìn)行全甲狀腺切除+頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃。

1.2.2 研究指標(biāo)

根據(jù)既往手術(shù)資料分別統(tǒng)計(jì)并分析兩組患者性別、首次確診年齡、最大病灶直徑、病灶數(shù)量、包膜是否侵犯、頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)以及超聲TI-RADS分級(jí)。通過分析對照組及實(shí)驗(yàn)組病灶最大病灶直徑、個(gè)數(shù)及頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)，分析HT的存在對PTC生長，轉(zhuǎn)移以及侵襲性的作用。

HT判定：甲狀腺組織中浸潤有較多淋巴細(xì)胞，出現(xiàn)淋巴濾泡，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞在病程晚期會(huì)出現(xiàn)壞死，見圖1。PTC判定：甲狀腺病灶組織內(nèi)出現(xiàn)大量惡性乳頭分支，纖維血管組織位于癌性乳頭之中，間質(zhì)中伴有小的鈣化灶[2]，見圖2。HT伴PTC診斷標(biāo)準(zhǔn)：癌細(xì)胞排列成乳頭狀，并以播散樣分散于淋巴細(xì)胞浸潤的甲狀腺組織內(nèi)。乳頭狀癌組織與淋巴細(xì)胞浸潤的甲狀腺組織中出現(xiàn)移行狀態(tài)，濾泡上皮細(xì)胞過度增生并突變?yōu)槿轭^狀癌細(xì)胞[3]，見圖3。PTC侵犯甲狀腺包膜診斷標(biāo)準(zhǔn)：在光學(xué)顯微鏡下，甲狀腺包膜出現(xiàn)明顯的腫瘤侵犯或者腫瘤完全穿透包膜。

圖1 橋本氏甲狀腺炎(HE，10×)

圖2 甲狀腺乳頭狀癌(HE，10×)

圖3 HT伴PTC(HE，10×)

甲狀腺彩色超聲多普勒檢查TI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)參照相關(guān)診療規(guī)范。其中，甲狀腺彩色超聲檢查惡性結(jié)節(jié)的表現(xiàn)主要有以下幾方面：邊緣模糊不清，形態(tài)欠規(guī)則或者呈球形以及條帶狀，無聲暈，未見血管。結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為實(shí)性低回聲，內(nèi)部可見微小鈣化，結(jié)節(jié)內(nèi)血流供應(yīng)較為豐富。彈性成像表現(xiàn)為低彈性，可見異常淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。對于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采取中位數(shù)(四分位數(shù)間距)來進(jìn)行標(biāo)識(shí)，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組中患有HT的PTC患者在性別分布以及年齡組成方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。對照組首次確診年齡大于實(shí)驗(yàn)組(P=0.014)，女性患病率顯著高于男性(P=0.003)。與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者甲狀腺包膜被腫瘤侵犯幾率更低(P=0.003)。實(shí)驗(yàn)組與對照組相比，超聲診斷分級(jí)、最大腫瘤直徑并無顯著區(qū)別(P=0.058，P=0.069)。與實(shí)驗(yàn)組相比，對照組更容易出現(xiàn)頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及多中心病灶發(fā)展(P=0.040，P=0.031)，見表2～3。

表1 對照組與實(shí)驗(yàn)組患者臨床特征的比較[n(%)]

圖4 Ⅳb類甲狀腺結(jié)節(jié)超聲

表2 兩組患者頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)分布比較[n(%)]

表3 兩組患者病灶個(gè)數(shù)對比[n(%)]

3 討 論

Giagourta等[4]研究中，不曾發(fā)現(xiàn)HT的存在對甲狀腺惡性腫瘤有任何影響。但其他專家的研究結(jié)論并不相同。其中Lee等[5]進(jìn)行的Meta分析中，納入的10 648例患者中，組織學(xué)研究表明PTC患者中伴有的HT共2471例。該研究顯示HT與PTC之間存在某種聯(lián)系。有研究[6]證明，相較于其他甲狀腺良性疾病，HT更易并發(fā)PTC，這意味著HT的存在可能具有促進(jìn)PTC生長的作用。既往曾有研究發(fā)現(xiàn)，基因的重組是影響PTC病程進(jìn)展的重要因素之一。通常情況下，RET基因不表達(dá)，但在一定狀態(tài)下RET基因與異體基因發(fā)生融合。融合后會(huì)被激活從而發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致濾泡細(xì)胞RETTK的表達(dá)上調(diào)，引起致癌蛋白的高表達(dá)[7]。Ehlers等[8]實(shí)驗(yàn)表明，全部HT患者中均存在發(fā)生RET/PTC1和RET/PTC3重排現(xiàn)象。證明了RET基因重組通過特定的生物學(xué)調(diào)控路徑調(diào)控HT與PTC。但目前國內(nèi)外相關(guān)研究對HT伴發(fā)PTC是否影響患者的生長及預(yù)后尚存在爭議。

本研究結(jié)果表明：PTC合并HT其侵襲性可能要低于單純性PTC。對照組包膜侵犯以及患側(cè)頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移明顯高于實(shí)驗(yàn)組(P=0.040)；對照組甲狀腺包膜被腫瘤侵犯的機(jī)會(huì)明顯大于實(shí)驗(yàn)組(P=0.003)，因此推測PTC伴HT出現(xiàn)侵犯包膜現(xiàn)象可能更低。甲狀腺惡性腫瘤包膜出現(xiàn)被腫瘤侵犯一般被認(rèn)為是惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志，因此考慮實(shí)驗(yàn)組侵襲性可能更低。通過對照組與實(shí)驗(yàn)組頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)對比證實(shí)，與實(shí)驗(yàn)組相比，對照組更容易發(fā)生頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.040)，這可能預(yù)示著伴有HT的PTC患者頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的幾率低于單純性PTC患者。頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)多為甲狀腺惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的第一站淋巴組織。這一結(jié)果表明在PTC病程中，HT存在不僅沒有促進(jìn)腫瘤侵襲，相反可能起到了抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。Ahn等[9]研究表明伴有HT對于PTC的臨床生物學(xué)行為以及預(yù)后起到了保護(hù)作用。有研究認(rèn)為HT合并PTC的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率會(huì)更低，TNM分期也會(huì)更早，從而獲得較好的預(yù)后[10]。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果均與本研究結(jié)果相同。眾所周知，惡性腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多為預(yù)后不佳的重要指標(biāo)。有研究表明[11]，單純性PTC患者頸部Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率高于伴有HT的PTC患者，而預(yù)后以及五年生存率均明顯低于伴有HT的PTC患者。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)as與Fas配體可以在HT中的卵泡細(xì)胞中一起表達(dá)[12-13]。所以，PTC并發(fā)HT可能是通過HT激活Fas通路來加速腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而抑制病灶生長。另一原因可能為PTC合并HT有大量淋巴細(xì)胞浸潤。而細(xì)胞毒性T細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子同時(shí)具有自然殺傷力或淋巴因子相關(guān)殺傷力，可直接或間接的限制腫瘤細(xì)胞的生長[14]。以上分析可能為實(shí)驗(yàn)組患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低以及TNM分期較早的原因，從而可以使患者獲得較好的預(yù)后，揭示了HT可能對PTC患者起到了保護(hù)作用。Ahn等[9]1228-1234研究還證明：HT伴PTC患者比不伴PTC不伴HT的患者年齡小2～5歲，且存在明顯的性別差異性。HT的病程中女性患者較男性患者更多并發(fā)PTC。可能為自身免疫性疾病與性別的關(guān)系更為密切，女性患者常見[15]。

綜上所述，在PTC病程中，HT可以起到阻止淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及包膜侵犯的作用，從而影響了PTC正常進(jìn)程，使患者獲得較為理想的預(yù)后。但本實(shí)驗(yàn)存在不足之處，對照組與實(shí)驗(yàn)組最大腫瘤直徑無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往相關(guān)研究具有差異性，考慮為體檢更加重視以及頻繁，超聲診斷較為精細(xì)，患者病程時(shí)間較短，多在疾病早期已進(jìn)行干預(yù)。因此，接下來仍有必要從病理學(xué)、免疫學(xué)以及超聲影像等方面進(jìn)行進(jìn)一步研究與探討。