李玉娟 仇華炳 柳天晴 夏 霖*

1(中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院 深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院 深圳 518055)

2(深圳市合成生物學(xué)協(xié)會(huì) 深圳 518055)

3(中國(guó)科學(xué)院武漢文獻(xiàn)情報(bào)中心 武漢 430071)

1 引 言

合成生物學(xué)是生命科學(xué)領(lǐng)域的一門新興熱門工程科學(xué)，其實(shí)質(zhì)是在工程學(xué)思想指導(dǎo)下，按照特定目標(biāo)理性設(shè)計(jì)、改造乃至從頭重新合成生物體系，通過(guò)構(gòu)造人工生物系統(tǒng)來(lái)研究生命科學(xué)中的基本問(wèn)題或應(yīng)對(duì)人類面臨的重大挑戰(zhàn)，其核心旨在通過(guò)研究以期理解生命本質(zhì)(造物致知)和創(chuàng)造社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值(造物致用)[1]。合成生物技術(shù)被多國(guó)評(píng)價(jià)為未來(lái)的顛覆性技術(shù)之一。

合成生物學(xué)在生物醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)、工業(yè)、能源、環(huán)境和國(guó)防等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景[2-3]。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，合成生物技術(shù)為疾病診療提供了新思路，為臨床復(fù)雜疾病提供高效、特異、智能化、安全的全新解決方案。例如，人工合成的活體藥物為癌癥、遺傳病等無(wú)藥可治的人類健康挑戰(zhàn)及新突發(fā)傳染病提供高效治療手段；人工基因組合成技術(shù)、基因編輯技術(shù)可治療地中海貧血癥、艾滋病等重大疾?。皇删w治療可從根本上解決無(wú)藥可救的超級(jí)細(xì)菌難題，為肺炎等感染性疾病擺脫抗生素缺乏的困境；使用智能細(xì)菌(高效廣譜的實(shí)體瘤溶瘤細(xì)菌)、益生菌等細(xì)菌靶向治療腫瘤、糖尿病和肥胖等復(fù)雜疾病，提高國(guó)民健康水平，降低化學(xué)藥物依賴；CAR-NK 等人工改造的免疫細(xì)胞，能有效治療癌癥、衰老等世界性醫(yī)學(xué)難題[4-5]。未來(lái)十年(2021—2030)，合成生物等前沿生物技術(shù)或?qū)氐鬃兏镝t(yī)療領(lǐng)域[6]。

2020 年，COVID-19 新冠病毒大流行席卷全球，生命健康成為全球首要關(guān)注的問(wèn)題。人們對(duì)健康與生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)注達(dá)到前所未有的高度，在這一全球公共衛(wèi)生事件的刺激下，合成生物醫(yī)藥行業(yè)爆發(fā)出巨大的活力。隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，越來(lái)越多的公司關(guān)注“利用生物合成的方式重塑傳統(tǒng)生產(chǎn)方式”，這開啟了生物合成的新紀(jì)元。本文結(jié)合合成生物醫(yī)學(xué)發(fā)展態(tài)勢(shì)，對(duì)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行文獻(xiàn)計(jì)量及專利分析，旨在為我國(guó)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展及布局提供參考依據(jù)。

2 合成生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)計(jì)量

在 Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用內(nèi)容相關(guān)數(shù)據(jù)，2001—2021 年共有 10 803 篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中 2020 年度為 2 270篇。領(lǐng)域高被引文章 350 篇，熱點(diǎn)論文 11 篇(數(shù)據(jù)截至 2021 年 3 月 15 日)。其中，熱點(diǎn)論文(Hot Papers)是指基于 22 個(gè)基本科學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)(Essential Science Indicators，ESI)中某一學(xué)科領(lǐng)域最近兩年發(fā)表的論文數(shù)據(jù)，最近兩個(gè)月內(nèi)被引次數(shù)排在前 0.1% 的論文。高被引論文(Highly Cited Papers)是指基于 ESI 庫(kù)中某一學(xué)科領(lǐng)域最近 10 年的引文數(shù)據(jù)，同學(xué)科同年度中被引次數(shù)排在前 1% 的論文[7]。

文獻(xiàn)計(jì)量檢索式：TS=(((“synthe* biology”or “Gen* editing” or CRISPR or “synthe* genome”or “synthe* chromosome” or “gene assembly”or “DNA assembly” or “synthe* genomics”or “synthe* life” or “chromosome biology” or“genome engineering” or “DNA-based data storage” OR “DNA comput*” or “unnatural nucleotide” or “unnatural amino acid” or “de novo protein” or “directed evolution protein” or “genetic*circuit” or “genetic* logic gate” or “biosynthetic*pathway” or “protocell” or “artificial cell” or“reconstitut* cell” or “metabolic engineering” or“synthe* microbiome” or “synthe* microbiota”or “synthe* microbial communities” or “synthe*microbial consortia” or “microbiome engineering”)or (“synthe* biology” and “AI”) or (“synthe*biology” and “machine learning” ) or (“synthe*biology” and “rational design”) or (“synthe*biology” and modeling) or(“synthe* biology”and “quantitative*”) or (“synthe* biology” and“automat*”) or (“synthe* biology” and “robot*”))and (“medic*” or “therap*”))[8]。

2.1 發(fā)文量年度變化趨勢(shì)

通過(guò)計(jì)量分析可知(圖 1)，合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量逐年增長(zhǎng)(2021 年統(tǒng)計(jì)不完整，數(shù)據(jù)截至 2021 年 3 月 15 日)。隨著全球?qū)铣缮飳W(xué)的重視，各國(guó)戰(zhàn)略規(guī)劃與系列鼓勵(lì)政策密集出臺(tái)，尤其在是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大力投入，使得從2014 年開始，合成生物醫(yī)學(xué)相關(guān)論文呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

圖1 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文量年度分布Fig. 1 Annual distribution of papers published in the field of synthetic biomedicine

2.2 發(fā)文量主要國(guó)家分析

從主要國(guó)家分布來(lái)看(圖 2)，合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文量前 10 的國(guó)家依次為美國(guó)(44.5%)、中國(guó)(21.9%)、德國(guó)(7.5%)、英國(guó)(7.2%)、日本(5.3%)、法國(guó)(4.4%)、加拿大(4.4%)、印度(3.5%)、韓國(guó)(3.4%)和意大利(3.3%)，美國(guó)以4 532 篇的發(fā)文量遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家，中國(guó)發(fā)文量共計(jì) 2 228，位居第二。中美兩國(guó)的發(fā)文量總計(jì)占全球 2/3 以上(注：根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)源分類規(guī)則，本文中國(guó)不含港澳臺(tái)地區(qū)，下同)。

圖2 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域主要發(fā)文國(guó)家(前 10)Fig. 2 Main countries that published in the field of synthetic biomedicine (Top 10)

2.3 主要機(jī)構(gòu)分析

從開展合成生物醫(yī)學(xué)研究各機(jī)構(gòu)來(lái)看(表 1)，美國(guó)機(jī)構(gòu)發(fā)文數(shù)量仍處于領(lǐng)先地位，中國(guó)科學(xué)院在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文 555 篇，位居第三。從表 1 不難看出，加州大學(xué)、哈佛大學(xué)及麻省理工學(xué)院等高校，不僅發(fā)文量位列前沿，高被引論文數(shù)量及占比也非常引人注目。值得一提的是，霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所、賓夕法尼亞大學(xué)及博德研究所，在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量雖然不多，但其高被引論文數(shù)量分別排名第 4 位、第 5位和第 7 位，其發(fā)文質(zhì)量可見一斑。

表1 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域各主要機(jī)構(gòu)發(fā)文數(shù)量、高被引及熱點(diǎn)論文情況Table 1 Summary of total scientific publications, highly cited papers and hot papers published by major research institutions in the field of synthetic biomedicine

2.4 高被引論文計(jì)量分析

對(duì) 350 篇高被引論文進(jìn)行人工清洗后的計(jì)量分析結(jié)果顯示，領(lǐng)域高被引論文發(fā)文量排名前10的發(fā)文作者所屬機(jī)構(gòu)均是美國(guó)的，而尤其值得指出的是，博德研究所的作者在其中占了 3 位(表 2)。而在機(jī)構(gòu)性質(zhì)上，所屬研究機(jī)構(gòu)以研究院校居多，但也有 2 家公司上榜。這表明不僅科研院所重視合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究，企業(yè)也非常重視合成生物醫(yī)學(xué)的產(chǎn)業(yè)研究與應(yīng)用。

表2 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域高被引論文數(shù)量排名前 10 的發(fā)文作者分布Table 2 Distribution of authors with the top 10 highly cited papers in the field of synthetic biomedicine

2.5 代表性文獻(xiàn)

根據(jù) Web of Science 核心數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果，按被引頻次高低例舉重點(diǎn)文獻(xiàn)分析如下(表 3)：

表3 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域代表性文獻(xiàn)Table 3 Representative literature in the field of synthetic biomedicine

(1)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所Zhang 團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表題為“Genome-scale CRISPR-Cas9 knockout screening in human cells”的文章，報(bào)告了慢病毒傳遞的基因組規(guī)模的CRISPR-Cas9 敲除(GeCKO)文庫(kù)(用 64 751 個(gè)獨(dú)特的引導(dǎo)序列靶向 18 080 個(gè)基因)，可以在人細(xì)胞中進(jìn)行陰性和陽(yáng)性選擇篩選。該實(shí)驗(yàn)首先使用GeCKO 文庫(kù)來(lái)鑒定對(duì)于癌癥和多能干細(xì)胞的細(xì)胞生存力至關(guān)重要的基因，接著在黑色素瘤模型中篩選基因，這些基因的丟失與對(duì)治療 RAF 抑制劑 Vemurafenib 的抗性有關(guān)。排名最高的候選基因包括先前驗(yàn)證的基因NF1和MED12以及新命中的基因NF2、CUL3、TADA2B和TADA1。該研究觀察到針對(duì)相同基因的獨(dú)立向?qū)?RNA 和高命中率之間的高度一致性，證明了用 Cas9 進(jìn)行基因組規(guī)模篩選的可行性[9]。

(2)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所Zhang 團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表題為“Double nicking by RNA-guided CRISPR Cas9 for enhanced genome editing specificity”的文章，描述了一種結(jié)合Cas9 切口酶突變體和配對(duì)向?qū)?RNA 來(lái)引入目標(biāo)雙鏈斷裂的方法。該研究表明，使用配對(duì)切口可以在細(xì)胞系中將脫靶活性降低 50～1 500 倍，并促進(jìn)不犧牲靶切割效率的情況下對(duì)小鼠受精卵基因敲除。這種通用策略可實(shí)現(xiàn)需要高特異性的各種基因組編輯應(yīng)用程序[10]。

(3)哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院 Joung 團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology發(fā)表題為“High-frequency oあ-target mutagenesis induced by CRISPR-Cas nucleases in human cells”的文章，使用基于人類細(xì)胞的報(bào)告分析來(lái)表征基于 Cas9 與 CRISPR 有關(guān)的 RNA 引導(dǎo)性核酸酶(RGN)的脫靶裂解。研究發(fā)現(xiàn)單個(gè)和雙重錯(cuò)配的耐受程度不同，這取決于它們沿著引導(dǎo) RNA(gRNA)-DNA 界面的位置。通過(guò)檢測(cè)部分錯(cuò)配位點(diǎn)，很容易地檢測(cè)到由 6 個(gè) RGN 中的4 個(gè)誘導(dǎo)的脫靶改變，這些 RGN 靶向人細(xì)胞中的內(nèi)源基因座。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)的脫靶位點(diǎn)有多達(dá) 5 個(gè)不匹配，許多突變頻率與預(yù)期靶點(diǎn)上觀察到的頻率相當(dāng)(或更高)。該研究表明，即使人類細(xì)胞中存在不完全匹配的 RNA-DNA 接口，RGN 也可以非?；钴S，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)混淆 RGN 在研究和治療中的應(yīng)用[11]。

(4)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所Zhang 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“In vivogenome editing usingStaphylococcus aureusCas9”的文章，報(bào)告了來(lái)自金黃色葡萄球菌(SaCas9)的 Cas9可以編輯基因組，其效率與 SpCas9 相似，但短了 1 000 堿基對(duì)以上。該研究將 SaCas9 及其單導(dǎo) RNA 表達(dá)盒包裝到單個(gè)腺相關(guān)病毒(AAV)載體中，并靶向小鼠肝臟中的膽固醇調(diào)節(jié)基因Pcsk9。在注射后的一周內(nèi)，觀察到超過(guò) 40% 的基因修飾，并伴隨著血清 Pcsk9 和總膽固醇水平的顯著降低。隨著使用 BLESS 的方法進(jìn)一步評(píng)估SaCas9 和 SpCas9 的全基因組靶向特異性，該研究證明 SaCas9 介導(dǎo)的體內(nèi)基因組編輯具有高效和特異性的潛力[12]。

(5)馬薩諸塞州總醫(yī)院 Joung 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“High-fidelity CRISPR-Cas9 nucleases with no detectable genome-wide oあ-target eあects”的文章，描述了一種高保真 Cas9 變異體 SpCas9-HF1，旨在減少非特異性 DNA 接觸。SpCas9-HF1 保留了與野生型 SpCas9 相當(dāng)?shù)陌谢钚?，在人類?xì)胞中測(cè)試的單導(dǎo) RNAs (sgRNAs)超過(guò) 85%。當(dāng) sgRNA 靶向標(biāo)準(zhǔn)非重復(fù)序列時(shí)，SpCas9-HF1 可以將脫靶效應(yīng)降低至即使采用最敏感的方法也無(wú)法檢測(cè)到的水平。即使對(duì)于非典型的、重復(fù)的靶位點(diǎn)，SpCas9-HF1 也未檢測(cè)到由野生型 SpCas9 誘導(dǎo)的絕大多數(shù)脫靶突變。SpCas9-HF1 為研究和治療應(yīng)用提供了野生型SpCas9 的替代品。該研究結(jié)果提出一種通用策略得以優(yōu)化其他 CRISPR-RNA 引導(dǎo)的核酸酶的全基因組特異性[13]。

(6)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所 Zhang 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“Rationally engineered Cas9 nucleases with improved specificity”的文章，使用結(jié)構(gòu)引導(dǎo)的蛋白質(zhì)工程來(lái)提高化膿性鏈球菌 Cas9 (SpCas9)的特異性。通過(guò)使用靶向深度測(cè)序和無(wú)偏見的全基因組脫靶分析評(píng)估人細(xì)胞中 Cas9 介導(dǎo)的 DNA 裂解，該研究證明“增強(qiáng)的特異性”SpCas9 (eSpCas9)變體可減少脫靶效應(yīng)并維持強(qiáng)大的靶裂解。該研究表明eSpCas9 對(duì)需要高水平特異性的基因組編輯應(yīng)用可能廣泛有用[14]。

(7)Amyris Inc 阿米瑞斯公司 Paddon 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“High-level semi-synthetic production of the potent antimalarial artemisinin”的文章，使用合成生物學(xué)來(lái)開發(fā)釀酒酵母菌株(面包師酵母)用于高產(chǎn)生物生產(chǎn)青蒿酸(青蒿素的前體)。開發(fā)了一種實(shí)用、高效且可擴(kuò)展的化學(xué)方法，可使用單線態(tài)氧的化學(xué)來(lái)源將青蒿酸轉(zhuǎn)化為青蒿素，從而避免了使用專門的光化學(xué)設(shè)備的麻煩。該研究描述的菌株和工藝構(gòu)成了生產(chǎn)半合成青蒿素的可行工業(yè)工藝的基礎(chǔ)，可穩(wěn)定青蒿素的供應(yīng)，使其衍生成活性藥物成分(如青蒿琥酯)，以納入基于青蒿素的聯(lián)合治療[15]。

(8)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的博德研究所 Sellers 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“Nextgeneration characterization of the Cancer Cell Line Encyclopedia”的文章，擴(kuò)充了來(lái)自不同血統(tǒng)和種族的 1 072 株癌細(xì)胞系的分子特征，包含遺傳、RNA 剪切、DNA 甲基化、組蛋白 H3 修飾、microRNA 表達(dá)以及反向蛋白陣列數(shù)據(jù)。通過(guò)與功能特征進(jìn)行整合揭示了腫瘤藥物的潛在靶點(diǎn)和相關(guān)生物標(biāo)志物。這一數(shù)據(jù)庫(kù)將加速基于腫瘤細(xì)胞系模型的癌癥研究[16]。

(9)加州大學(xué)伯克利分校 Olzmann 團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表題為“The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis”的文章，報(bào)道了肉豆蔻酰化將 FSP1 募集到質(zhì)膜，它在其中起氧化還原酶的作用，降低輔酶 Q10 (CoQ)(也稱為泛醌-10)活性。其中，CoQ10 可阻止脂質(zhì)過(guò)氧化物的傳播。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了 FSP1 的表達(dá)與數(shù)百種癌細(xì)胞系中的鐵死亡抵抗正相關(guān)，并且 FSP1介導(dǎo)了培養(yǎng)的肺癌細(xì)胞和小鼠腫瘤異種移植物中對(duì)鐵死亡的抵抗。數(shù)據(jù)確定 FSP1 是非線粒體輔酶 Q 抗氧化劑系統(tǒng)的關(guān)鍵成分，該系統(tǒng)與典型的基于谷胱甘肽的 GPX4 途徑平行起作用。這些發(fā)現(xiàn)定義了一條鐵死亡抑制途徑，并表明 FSP1 的藥理抑制作用可能提供一種使癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)化療藥物敏感的有效策略[17]。

(10)中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的羅小舟研究員和其導(dǎo)師 Keasling院士在Nature發(fā)表題為“Complete biosynthesis of cannabinoids and their unnatural analogues in yeast”的文章，通過(guò)構(gòu)建人工酵母菌，引入醫(yī)用大麻素的相關(guān)基因，采用工業(yè)化發(fā)酵，在幾周之內(nèi)就可以生產(chǎn)大量醫(yī)用大麻素，為其大規(guī)模藥用奠定基礎(chǔ)。該研究證明所設(shè)計(jì)的生物系統(tǒng)可由簡(jiǎn)單的合成化學(xué)來(lái)補(bǔ)充，從而進(jìn)一步擴(kuò)大其可應(yīng)用領(lǐng)域。同時(shí)，為生產(chǎn)天然和非天然大麻素提供了一個(gè)平臺(tái)，使更深度研究這些化合物成為可能，并可用于開發(fā)治療各種人類健康問(wèn)題的藥物[18]。

(11)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)院 Siegwart 團(tuán)隊(duì)在Nature Nanotechnology發(fā)表題為“Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR-Cas gene editing”的文章，報(bào)道了一種被稱為選擇性器官靶向(SORT)的策略，其中系統(tǒng)地設(shè)計(jì)了多種脂質(zhì)納米顆粒，通過(guò)添加一個(gè)補(bǔ)充的 SORT 分子來(lái)專門編輯肝外組織。肺、脾和肝的脂質(zhì)納米顆粒旨在選擇性編輯治療相關(guān)的細(xì)胞類型，包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞和肝細(xì)胞。SORT 兼容多種基因編輯技術(shù)，包括 mRNA、Cas9 mRNA/單導(dǎo) RNA和 Cas9 核糖核蛋白復(fù)合物[19]。

3 合成生物醫(yī)學(xué)專利分析

3.1 技術(shù)簡(jiǎn)介

在醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，合成生物學(xué)以人工設(shè)計(jì)的基因線路改造人體自身細(xì)胞，或改造細(xì)菌、病毒等人工生命體，再使其間接作用于人體。這些經(jīng)人工設(shè)計(jì)的生命體能夠感知疾病特異信號(hào)或人工信號(hào)、特異性靶向異常細(xì)胞和病灶區(qū)域、表達(dá)報(bào)告分子或釋放治療藥物，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)人體生理狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，以及對(duì)腫瘤、代謝疾病、耐藥菌感染等典型疾病的診斷與治療[4,20-21]。

在 PatSnap 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域相關(guān)數(shù)據(jù)，于 116 個(gè)國(guó)家/地區(qū)中，共檢索到 1 826 組(5 043 件)簡(jiǎn)單同組專利(注：每組簡(jiǎn)單同族一個(gè)專利代表)。

專利計(jì)量檢索式：TAC_ALL: ((“synthetic biology” or “genome editing” or “gene editing”or “CRISPR” or “synthetic genome” or “synthetic chromosome” or “gene assembly” or “DNA assembly” or “synthetic genomics” or “synthetic life” or “chromosome biology” or “genome engineering” or “DNA-based data storage” or “DNA computation” or “unnatural nucleotide” or “unnatural amino acid” or “de novo protein” or “directed evolution protein” or “genetic circuit” or “genetic logic gate” or “biosynthetic pathway” or “protocell”or “artificial cell” or “reconstitut cell” or “metabolic engineering” or “synthetic microbiome” or“synthetic microbiota” or “synthetic microbial communities” or “synthetic microbial consortia”or “microbiome engineering”) and (“medicine” or“therapy”))[22]。

3.2 全球?qū)＠麘B(tài)勢(shì)分析

3.2.1 歷年申請(qǐng)趨勢(shì)分析

從計(jì)量分析可見(圖 3)，合成生物學(xué)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)量逐年增加，專利申請(qǐng)?jiān)鲩L(zhǎng)趨勢(shì)與論文增長(zhǎng)趨勢(shì)大體一致。自 2014 年起，隨著全球合成生物學(xué)科研及產(chǎn)業(yè)布局加速，合成生物醫(yī)學(xué)相關(guān)專利呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)(2020 年專利由于延遲數(shù)據(jù)公開不全，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)截至 2021 年 3 月 15 日)。在各國(guó)高度重視合成生物學(xué)醫(yī)學(xué)學(xué)科發(fā)展的同時(shí)，各界也非常關(guān)注合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域科技成果轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，高度重視對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)。

圖3 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)趨勢(shì)Fig. 3 Patenting trends in the field of synthetic biomedicine

3.2.2 技術(shù)來(lái)源趨勢(shì)分析

美國(guó)在合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)數(shù)量位于第一位(圖 4)，遙遙領(lǐng)先領(lǐng)先于其他國(guó)家，中國(guó)緊隨其后，位列第二。從歷年數(shù)據(jù)來(lái)看，美國(guó)在合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相關(guān)領(lǐng)域?qū)＠季侄歼h(yuǎn)多于其他國(guó)家(圖 5)。

圖4 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麃?lái)源分布(前 10，2001—2020)Fig. 4 Distribution of patents in the field of synthetic biomedicine (Top 10, 2001—2020)

圖5 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麃?lái)源歷年變化趨勢(shì)Fig. 5 Trends of patents in the field of synthetic biomedicine

3.2.3 目標(biāo)市場(chǎng)趨勢(shì)分析

從合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠繕?biāo)市場(chǎng)來(lái)看(圖 6～7)，除了保護(hù)本國(guó)專利權(quán)之外，各國(guó)也非常重視在世界其他區(qū)域的專利保護(hù)。尤其值得關(guān)注的是，大部分專利保護(hù)關(guān)注中國(guó)市場(chǎng)。

圖6 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠繕?biāo)市場(chǎng)分布(前 10，2001—2020)Fig. 6 Target market distribution of patents in the field of synthetic biomedicine (Top 10, 2001—2020)

圖7 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠繕?biāo)市場(chǎng)歷年變化趨勢(shì)Fig. 7 Trend of target market of patents in the field of synthetic biomedicine

3.3 中國(guó)專利態(tài)勢(shì)分析

隨著合成生物學(xué)在中國(guó)的迅猛發(fā)展，許多高校與科研機(jī)構(gòu)都有實(shí)際舉措密切跟進(jìn)，其中最為突出的是上海、天津和深圳的機(jī)構(gòu)。從中國(guó)各省份/直轄市在合成生物學(xué)領(lǐng)域?qū)＠植伎梢钥闯?圖 8～9)，相關(guān)專利主要集中在北京、江蘇、上海與廣東四個(gè)地區(qū)。

圖8 中國(guó)各省/直轄市在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專利分布(前 10)Fig. 8 Distribution of patents in the field of synthetic biomedicine in China (Top 10)

圖9 中國(guó)各省/直轄市在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域歷年專利申請(qǐng)趨勢(shì)Fig. 9 Trend of patens application in the field of synthetic biomedicine in China

3.4 專利申請(qǐng)人技術(shù)流向分析

在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，中國(guó)的專利申請(qǐng)目的地主要集中在中國(guó)，美國(guó)在全球多個(gè)國(guó)家/國(guó)際組織全面布局保護(hù)，說(shuō)明其更加重視全球市場(chǎng)(表 4)。

表4 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要國(guó)家技術(shù)流向(單位：件)Table 4 Key technological flows in the field of synthetic biomedicine (unit: piece)

3.5 主要國(guó)際專利分類

從國(guó)際專利分類號(hào)(International Patent Classification，IPC)的角度來(lái)看(表 5)，合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠饕性?C12N(微生物或酶；變異或遺傳工程)、A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)、A61P(化合物或藥物制劑的特定治療活性)、C07K(肽)、C12Q(包含酶、核酸或微生物的測(cè)定或檢驗(yàn)方法)、G01N(借助于測(cè)定材料的化學(xué)或物理性質(zhì)來(lái)測(cè)試或分析材料)、C07D(雜環(huán)化合物)、A01K(畜牧業(yè)；禽類、魚類、昆蟲的管理；捕魚)、C07H(糖類；及其衍生物；核苷；核苷酸；核酸)、C12P(發(fā)酵或使用酶的方法合成目標(biāo)化合物或組合物或從外消旋混合物中分離旋光異構(gòu)體)。

表5 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠麌?guó)際分類分布Table 5 IPC distribution of patents in the field of synthetic biomedicine

3.6 重要專利申請(qǐng)人分析

從合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要申請(qǐng)人分布來(lái)看(表 6)，專利申請(qǐng)量排名前 15 的機(jī)構(gòu)，仍主要分布在美國(guó)，占 12 席，其他國(guó)家 3 席。而在各機(jī)構(gòu)中，當(dāng)前以高校和研究所居多(9 席)，企業(yè)迎頭趕上(5 席)。美國(guó)各主要機(jī)構(gòu)在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研發(fā)上占據(jù)明顯主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)。值得一提的是，從 2018 年開始，中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院在合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面具有不可小覷的發(fā)展趨勢(shì)，2018—2020 年共申請(qǐng) 26件相關(guān)專利。

表6 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要專利申請(qǐng)人分布Table 6 Distribution of important patent applicants in the field of synthetic biomedicine

從重要專利申請(qǐng)人技術(shù)解析來(lái)看(表 7)，在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，美國(guó)重要專利申請(qǐng)人在全球多個(gè)國(guó)家/地區(qū)/國(guó)際組織全面布局保護(hù)，說(shuō)明美國(guó)更加重視全球市場(chǎng)，與專利申請(qǐng)人技術(shù)流分析趨勢(shì)一致。主要包含的范圍部分，又主要集中在C12N(微生物或酶；變異或遺傳工程)、A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)等領(lǐng)域。

表7 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要專利申請(qǐng)人技術(shù)解析Table 7 Technical analysis of important patent applicants in the field of synthetic biomedicine

3.7 代表性專利

根據(jù)估值情況，列舉前 10 項(xiàng)代表性專利(表 8)。從表 8 可以看出，代表性專利申請(qǐng)人以美國(guó)高校與企業(yè)居多。在合成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，美國(guó)起步早，且已在產(chǎn)業(yè)應(yīng)用方面進(jìn)行全面布局。

表8 合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域代表性專利Table 8 Representative patents in the field of synthetic biomedical science

4 總結(jié)與展望

2020 年，當(dāng) COVID-19 新冠病毒大流行席卷全球時(shí)，合成生物學(xué)界成為制定有效診斷措施以及研發(fā)藥物和疫苗的主要力量之一，憑借他們手中的先進(jìn)技術(shù)迅速應(yīng)對(duì)這一巨大挑戰(zhàn)[23]。

計(jì)量分析可見，隨著全球各科技強(qiáng)國(guó)在合成生物學(xué)領(lǐng)域的戰(zhàn)略布局與系列政策的制定，合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的論文與專利逐年增長(zhǎng)。自 2014年起，隨著全球合成生物學(xué)科研及產(chǎn)業(yè)布局加速，合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域論文與專利呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。從論文發(fā)表量來(lái)看，美國(guó)(占 44.5%)遙遙領(lǐng)先于其他各國(guó)。近年來(lái)，我國(guó)在合成生物學(xué)方向投入持續(xù)增大，科研領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，但較美國(guó)仍有一定差距，發(fā)文量緊隨其后(占 21.9%)，中美兩國(guó)的發(fā)文量總計(jì)占全球 2/3 以上。從機(jī)構(gòu)分析來(lái)看，美國(guó)各機(jī)構(gòu)發(fā)文數(shù)量仍處于領(lǐng)先地位，中國(guó)科學(xué)院在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)文 555 篇，位居全球第三。

從專利布局來(lái)看，美國(guó)在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)量上的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)了其在該領(lǐng)域的技術(shù)主導(dǎo)地位。自 2014 年后，我國(guó)在合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專利數(shù)量也明顯增長(zhǎng)，成為該領(lǐng)域?qū)＠麛?shù)量排名第二的專利來(lái)源國(guó)家。從專利技術(shù)流向來(lái)看，美國(guó)更加重視全球市場(chǎng)，而我國(guó)則主要集中于國(guó)內(nèi)；從專利主要保護(hù)范圍來(lái)看，各機(jī)構(gòu)對(duì)微生物或酶工程、基因工程或者醫(yī)用配置品等方面的保護(hù)比較重視。

未來(lái)十年，合成生物等前沿生物技術(shù)或?qū)氐鬃兏镝t(yī)療領(lǐng)域，我國(guó)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展突飛猛進(jìn)，尤其 2019 新冠肺炎疫情防控中合成生物技術(shù)在診斷、療法以及疫苗研發(fā)方面表現(xiàn)突出，但較美國(guó)仍存在一定差距。因此，為推動(dòng)我國(guó)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展，提出以下三點(diǎn)建議：

第一，保持基礎(chǔ)研究投入，強(qiáng)化原創(chuàng)成果產(chǎn)出。近兩年，我國(guó)對(duì)合成生物學(xué)方向投入持續(xù)加大，科研領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，但較美國(guó)仍有一定差距。為避免在生物領(lǐng)域重蹈信息領(lǐng)域“卡脖子”覆轍，亟需加強(qiáng)我國(guó)合成生物學(xué)戰(zhàn)略布局和發(fā)展路線凝練。新冠疫情的爆發(fā)，人民對(duì)生命健康的關(guān)注達(dá)到前所未有的高度，加強(qiáng)合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)攻關(guān)，強(qiáng)化重大原創(chuàng)成果產(chǎn)出，將進(jìn)一步提升我國(guó)在全球合成生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國(guó)際影響力與話語(yǔ)權(quán)。

第二，注重科技轉(zhuǎn)化，加強(qiáng)專利布局。在已有科學(xué)研究基礎(chǔ)上，積極培育高價(jià)值專利，加強(qiáng)全球市場(chǎng)專利布局。在現(xiàn)有科技成果轉(zhuǎn)化政策基礎(chǔ)上，特別關(guān)注并完善合成生物等前沿生物科技成果產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化體制機(jī)制。同時(shí)，加強(qiáng)合成生物等前沿生物技術(shù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)專業(yè)服務(wù)機(jī)構(gòu)，建立前沿生物技術(shù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)綠色通道，構(gòu)建知識(shí)產(chǎn)權(quán)快速協(xié)同保護(hù)體系，打造科技金融和科技成果轉(zhuǎn)化平臺(tái)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)和科技信息服務(wù)平臺(tái)。

第三，審慎而科學(xué)地規(guī)制與監(jiān)管。合成生物在應(yīng)用領(lǐng)域具有無(wú)法估量的價(jià)值，合成生物技術(shù)作為典型的兩用性技術(shù)，與其他兩用生物技術(shù)一樣，也存在生物安全風(fēng)險(xiǎn)。在針對(duì)合成生物技術(shù)潛在風(fēng)險(xiǎn)的具體監(jiān)管制度構(gòu)建方面，應(yīng)采用謹(jǐn)慎的、科學(xué)的理念和機(jī)制。建議為合成生物學(xué)，尤其在合成生物醫(yī)學(xué)方面的相關(guān)研究與開發(fā)建立注冊(cè)登記系統(tǒng)，制定分類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)與計(jì)劃，由獨(dú)立的專家小組逐一評(píng)估每一類合成生物技術(shù)與產(chǎn)品。加快出臺(tái)具有針對(duì)性、可操作性的合成生物醫(yī)藥品或診療方式市場(chǎng)準(zhǔn)入規(guī)范及政府監(jiān)管政策。