陳嚴(yán)平

（河南省葉縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科 葉縣467200）

乙肝為消化內(nèi)科常見傳染性疾病，若長(zhǎng)期存在易導(dǎo)致病毒持續(xù)破壞肝細(xì)胞，誘發(fā)肝硬化。由于肝硬化初期肝臟代償功能較強(qiáng)，無(wú)典型臨床癥狀，伴隨疾病進(jìn)展，后期可引發(fā)肝功能損傷、門靜脈高壓、上消化道出血等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重可導(dǎo)致癌變，危及患者生命[1]。目前臨床多采用干擾素或核苷類似物治療乙肝肝硬化，其中恩替卡韋屬環(huán)戊酰鳥苷類似物，為目前治療抗乙肝病毒一線藥物[2]。相關(guān)研究表明，熊去氧膽酸可有效提高乙肝肝硬化患者免疫功能，且對(duì)肝細(xì)胞膜具有良好保護(hù)作用[3]?；诖耍狙芯刻接懶苋パ跄懰崧?lián)合恩替卡韋對(duì)乙肝肝硬化療效、肝功能、血清炎癥介質(zhì)的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月～2020年5月我院收治的乙肝肝硬化患者96例，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組與聯(lián)合組各48例。常規(guī)組男29例，女19例；年齡48～69歲，平均（59.34±4.10）歲；乙肝病程3～15年，平均（9.34±2.65）年。聯(lián)合組男23例，女25例；年齡47～67歲，平均（58.34±4.76）歲；乙肝病程4～18年，平均（9.74±3.04）年。兩組基線資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)血清學(xué)檢測(cè)乙肝病毒標(biāo)記物、血清HBV-DNA檢測(cè)確診為乙肝；符合《肝硬化診治指南》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性肝炎；合并其他肝炎病毒感染；非酒精性脂肪性肝炎；存在自身免疫性疾?。缓喜?yán)重心腦血管疾??；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法

1.3.1 常規(guī)組 給予恩替卡韋分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20140093），口服，0.5 mg/次，1次/d。治療6個(gè)月。

1.3.2 聯(lián)合組 在常規(guī)組基礎(chǔ)上給予熊去氧膽酸片（國(guó)藥準(zhǔn)字H32023777），口服，250 mg/次，3次/d。治療6個(gè)月。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀消失，肝纖維化指標(biāo)及肝功能正常；有效：肝纖維化指標(biāo)及肝功能改善≥50%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。顯效、有效計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo)（1）療效。（2）治療前后兩組肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）]。分別于治療前后抽取患者靜脈血3 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)ALT、AST、TBil水平。（3）治療前后兩組血清炎癥介質(zhì)水平[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）]。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TNF-α、IL-6、IL-8水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對(duì)比 聯(lián)合組顯效29例，有效15例，無(wú)效4例；常規(guī)組顯效23例，有效13例，無(wú)效12例。聯(lián)合組總有效率91.67%（44/48）較常規(guī)組75.00%（36/48）高（χ2=4.800，P=0.029）。

2.2 兩組肝功能對(duì)比 治療后，聯(lián)合組ALT、AST、TBil水平均較常規(guī)組低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能對(duì)比（±s）

表1 兩組肝功能對(duì)比（±s）

TBil（μmol/L）治療前 治療后聯(lián)合組常規(guī)組組別 n ALT（U/L）治療前 治療后AST（U/L）治療前 治療后4848 t P 92.68±23.7988.23±20.400.9840.32849.67±15.3271.28±18.575.606＜0.001115.34±21.67108.62±24.341.4290.15653.52±13.0778.29±17.687.805＜0.00168.21±18.4264.23±16.071.1280.26230.15±8.7148.37±13.467.874＜0.001

2.3 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比 治療前，兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，聯(lián)合組TNF-α、IL-6、IL-8水平均較常規(guī)組低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（ng/L，±s）

表2 兩組炎癥介質(zhì)水平對(duì)比（ng/L，±s）

IL-8治療前 治療后聯(lián)合組常規(guī)組組別 n TNF-α治療前 治療后IL-6治療前 治療后4848 t P 44.58±8.6742.10±6.341.6000.11328.57±4.2936.25±5.887.310＜0.00144.15±7.4642.19±5.781.4390.15426.33±5.4937.41±6.788.799＜0.0010.78±0.130.74±0.101.6900.0940.24±0.060.41±0.0811.778＜0.001

3 討論

乙肝后并發(fā)肝硬化發(fā)生率約25%，主要因乙肝病毒長(zhǎng)期對(duì)肝組織造成損傷，誘發(fā)肝組織纖維化，逐漸肝硬化[5]。因此臨床認(rèn)為應(yīng)予以抗病毒、預(yù)防纖維化、減少細(xì)胞凋亡等治療措施，緩解乙肝肝硬化進(jìn)展。

臨床多采用拉米夫定、阿德福韋等核苷類藥物進(jìn)行抗病毒治療，但因耐藥性高、起效時(shí)間慢、藥效差，導(dǎo)致治療效果欠佳。恩替卡韋為國(guó)內(nèi)抗乙肝病毒核苷酸類似物，具有耐藥性低、抗病毒能力強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，可有效抑制乙肝病毒（HBV）復(fù)制增生，緩解肝纖維化進(jìn)程[6]。但部分患者長(zhǎng)期治療效果不理想，無(wú)法徹底消除HBV，導(dǎo)致肝細(xì)胞慢性炎性壞死，引發(fā)結(jié)締組織增長(zhǎng)異常，造成膽汁淤積與肝臟結(jié)果發(fā)生變化。因此，本研究在恩替卡韋基礎(chǔ)上加用熊去氧膽酸治療乙肝肝硬化，結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率較常規(guī)組高，治療后聯(lián)合組ALT、AST、TBil水平均較常規(guī)組低（P＜0.05），表明熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化臨床效果顯著，可有效改善患者肝功能。主要因熊去氧膽酸可通過(guò)拮抗內(nèi)源性疏水性膽汁酸，降低對(duì)肝細(xì)胞毒性作用，阻止膽管細(xì)胞與肝細(xì)胞凋亡，緩解、逆轉(zhuǎn)肝纖維化持續(xù)進(jìn)展，提高治療效果，改善肝功能[7～8]。另外，因HBV長(zhǎng)期損害肝細(xì)胞，易導(dǎo)致肝臟組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，激活并分泌TNF-α、IL-6、IL-8等多種炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)程，導(dǎo)致Ⅲ型前膠原、血清Ⅳ型膠原等大量細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，降解減少，從而促進(jìn)纖維化形成，加速肝硬化進(jìn)展[9]。本研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合組TNF-α、IL-6、IL-8水平均較常規(guī)組低（P＜0.05），表明恩替卡韋聯(lián)合熊去氧膽酸治療乙肝肝硬化可降低患者血清炎癥介質(zhì)水平?？赡芤蚨呗?lián)合起效時(shí)間快，對(duì)HBV具有較強(qiáng)抑制作用，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期代謝、凋亡過(guò)程，保護(hù)肝細(xì)胞膜免受損傷，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

綜上所述，熊去氧膽酸聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化臨床效果顯著，可促進(jìn)患者肝功能恢復(fù)，降低炎癥介質(zhì)水平。