劉劍鋒 蘇清炎 張 孫玲玲

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是全球結(jié)核病控制的難點和熱點問題,具有療程長、聯(lián)用藥物多、不良反應(yīng)大、治療成功率低、患者依從性差等特點,給臨床醫(yī)生帶來了諸多治療上的困難。隨著臨床藥學(xué)的發(fā)展,其藥物種類呈現(xiàn)多樣化趨勢,而如何選擇科學(xué)有效的治療方案是臨床面臨的主要問題。左氧氟沙星在耐多藥肺結(jié)核治療中已被廣泛應(yīng)用,在其基礎(chǔ)上聯(lián)合利奈唑胺可以進一步提高療效。為進一步了解其聯(lián)合用藥作用機制,本次研究特選取80例耐多藥肺結(jié)核患者,通過經(jīng)典強化治療方案［1］6Am-Lfx-Pto-PAS(E)-Z 和聯(lián)合應(yīng)用核心藥物利奈唑胺、左氧氟沙星的強化治療方案6Am-Lfx-LZDPto(PAS,E)-Z 比較,對強化治療期聯(lián)合用藥的價值進行總結(jié),報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月～2020年12月診于本院的80例耐多藥肺結(jié)核患者,隨機分為對照組和觀察組,每組40例。觀察組中,男26例,女14例；年齡25～63 歲,平均年齡(45.75±6.92)歲；病程1～7年,平均病程(3.48±1.18)年。對照組中,男28例,女12例；年齡26～64 歲,平均年齡(46.83±6.95)歲；病程1～8年,平均病程(3.51±1.50)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：痰培養(yǎng)證實結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)為陽性；符合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南》中關(guān)于耐多藥肺結(jié)核的診斷標準,患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外藥物敏感性試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；認知良好；無藥物過敏史。排除標準：合并免疫功能障礙或血液系統(tǒng)疾病者；對研究藥物過敏者；合并肝腎異?；蚓裾系K者；認知缺陷及依從性差者；妊娠及哺乳期女性。

1.3 方法 兩組均給予常規(guī)健康指導(dǎo)和宣教。對照組采用經(jīng)典耐藥方案強化期治療：Am-Lfx-Pto-PAS(E)-Z (Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；LZD：利奈唑胺；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；括號內(nèi)為可替代藥品)。Am 0.4 g/次,1次/d肌內(nèi)注射；Lfx 0.5 g/次,1次/d口服；Pto 0.25 g/次,3 次/d 口服；PAS 4 g/ 次,2 次/d 口服；Z 0.5 g/ 次,3 次/d 口服；E 1.0 g/次,1 次/d 口服。觀察組則采用以核心藥物利奈唑胺(0.6 g,q.d.)聯(lián)合左氧氟沙星(0.5 g,q.d.) 的強化治療方案：Am-Lfx-LZD-Pto(PAS,E)-Z(Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；LZD：利奈唑胺；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；括號內(nèi)為可替代藥品)。Am 0.4 g/次,1 次/d 肌內(nèi)注射；Lfx 0.5 g/次,1 次/口服；LZD 0.6 g/次,1 次/d 口服；Pto 0.25 g/次,3 次/d 口服；Z 0.5 g/次,3 次/d 口服；PAS 4 g/次,2 次/d 口服；E 1.0 g/次,1 次/d 口服。兩組均治療6個月。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前后免疫功能指標水平,治療前后炎癥指標水平,臨床療效。①于患者治療前和治療6個月后取空腹靜脈血5 ml,使用離心機,轉(zhuǎn)數(shù)設(shè)置為1500 r/min,離心10 min,離心完成后取上清液,采用酶聯(lián)免疫吸附實驗對兩組免疫功能指標進行測定,包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。以全自動生化分析儀對兩組炎癥指標進行測定,包括CRP、IL-6 和IL-8。②療效判定標準［2］：顯效：強化治療結(jié)束后患者癥狀恢復(fù),痰菌轉(zhuǎn)陰(連續(xù)2 次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陰性,且每次間隔至少30 d；陰轉(zhuǎn)時間為第 1 次痰培養(yǎng)陰性的留樣時間),影像學(xué)檢查(病變范圍以所有病灶相加后占所有肺野的比例來計算)顯示病灶吸收≥50%；好轉(zhuǎn)：癥狀較治療前顯著改善,痰菌轉(zhuǎn)陰且經(jīng)影像學(xué)檢查病變范圍吸收＜50%；無效：癥狀無變化或未達上述標準以及病情惡化者?？傆行?顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較 治療前,兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均較治療前明顯提高,且觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較()

表1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組治療前后炎癥指標水平比較 治療前,兩組CRP、IL-6 和IL-8 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組CRP、IL-6 和IL-8 水平均較治療前明顯降低,且觀察組CRP、IL-6 和IL-8 水平均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥指標水平比較()

表2 兩組治療前后炎癥指標水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較［n(%)］

3 討論

中國是耐藥結(jié)核病高負擔國家之一,尤其是耐多藥肺結(jié)核,是目前結(jié)核病控制工作中遇到的重大挑戰(zhàn)和主要障礙。據(jù)WHO《2019年全球結(jié)核病報告》分析,2018年全球有48.4 萬新增病例為利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB),其中約78%為耐多藥結(jié)核病。在耐多藥結(jié)核病患者中,約6.2%為廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)。有3個國家占了全球50%的MDR/RR-TB病例：印度(27%)、中國(14%)和俄羅斯(9%)。最近的治療結(jié)局數(shù)據(jù)顯示,結(jié)核病的治療成功率為85%,伴人類免疫缺陷病毒(HIV)的結(jié)核病患者為75%,MDR/RR-TB 患者為56%,廣泛耐藥結(jié)核病患者為39%［3］。藥物治療是控制耐多藥肺結(jié)核感染以及提高患者生存質(zhì)量的有效手段,但目前臨床關(guān)于耐多藥肺結(jié)核用藥方案仍存在爭議。

本次研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合利奈唑胺和左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核可以提高療效,且對患者免疫功能和炎癥反應(yīng)有良好的改善效果。對其原因進行分析,利奈唑胺治療耐多藥結(jié)核病的作用機制與其抗多重耐藥的革蘭陽性球菌［如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等］的作用機制相同。該藥是一種細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑,其作用機制是通過和細菌50 s 亞基上核糖體RNA23s 位點結(jié)合,阻止70 s起始復(fù)合物的形成,進而達到抑制細菌蛋白質(zhì)合成的目的［4］。由于其作用方式較為特殊,在獲得性耐藥特征的陽性菌種,不易和其他抑制蛋白合成的抗菌藥物出現(xiàn)交叉耐藥,進而可以避免細菌耐藥性產(chǎn)生。微生物敏感性試驗證實：利奈唑胺具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用,且與細菌對其他藥物是否耐藥無關(guān)［5］,對耐藥菌株也顯示了強大的抗菌活性,在治療成人MDR/XDR-TB 中顯示了良好的臨床療效。一項納入507例患者,23 項評估利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病研究的meta分析結(jié)果顯示,痰結(jié)核分枝桿菌(MTB)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為88.5%,治療成功率為77.4%［6］。

結(jié)核病的免疫是由T 淋巴細胞所介導(dǎo)的細胞免疫反應(yīng)。機體免疫功能和肺結(jié)核的發(fā)病有極大的關(guān)系,抗原特異性CD4+T 細胞可能會從周圍遷移到病變部位,在這些部位發(fā)揮抗結(jié)核功能［7］。而耐多藥肺結(jié)核患者存在明顯的免疫功能異常和炎癥反應(yīng)。蔡明榮［8］對菌陽肺結(jié)核患者治療前后的細胞因子變化進行了分析,發(fā)現(xiàn)治療后CD3、CD4 高于治療前,而CD8 低于治療前,認為檢測細胞因子變化可對菌陽肺結(jié)核治療和預(yù)后的判斷提供依據(jù)。Li 等［9］的研究發(fā)現(xiàn)：CD4+/ CD8+T 細胞在增強結(jié)核病的免疫保護方面起著重要作用,活動性結(jié)核感染誘導(dǎo)較低的CD3+T 細胞和CD4+T細胞水平,但有較高的CD8+T 細胞水平,而抗結(jié)核化療逆轉(zhuǎn)了這些影響。此外,抗結(jié)核治療可誘導(dǎo)白細胞介素-2(IL-2)和γ-干擾素(IFN-γ)產(chǎn)生增加,但白細胞介素-10(IL-10)和IL-6 的表達降低。

Matsumoto 等［10］使用角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹模型證明利奈唑胺的抗炎活性,利奈唑胺預(yù)處理顯著抑制了水腫率,而萬古霉素、替考拉寧、阿貝卡星和達托霉素預(yù)處理未抑制水腫發(fā)生率。得出結(jié)論：利奈唑胺以濃度依賴性方式表現(xiàn)出抗炎活性。除其抗菌作用外,對炎癥區(qū)域的破壞性炎癥反應(yīng)具有保護作用。

利奈唑胺還可用于快速生長非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria,NTM)病的治療。由于該藥的有效治療劑量范圍比較窄,臨床上最佳給藥劑量仍需要探索。而左氧氟沙星是一種喹諾酮類抗菌藥物,具有廣譜抗菌及抗菌作用強效的特點,其抗菌活性是氧氟沙星的2 倍,其機制是利用抑制細菌DNA 旋轉(zhuǎn)酶活性進而阻礙細菌DNA 復(fù)制和合成的作用。氟喹諾酮類藥物是治療結(jié)核病的二線藥,尤其是用于耐多藥結(jié)核病的聯(lián)合治療的核心藥物之一。既往孫小璐等［11］和任軼杰［12］學(xué)者在分別針對利奈唑胺和左氧氟沙星治療肺結(jié)核的研究中發(fā)現(xiàn),二者治療肺結(jié)核均取得良好效果,而本次研究不同在于將上述兩種藥物聯(lián)合用于耐多藥肺結(jié)核治療中,并探討其作用機制及對機體免疫的影響。其結(jié)果證實和上述學(xué)者研究結(jié)果基本相符,進一步證實利奈唑胺和左氧氟沙星在肺結(jié)核治療中的效果值得肯定。

綜上所述,聯(lián)合利奈唑胺和左氧氟沙星治療耐多藥肺結(jié)核能夠提高患者免疫功能,改善炎癥反應(yīng),對于早期促進患者康復(fù)有重要意義。