任園園，洪晉，黃玉起，馮蕊涵，王瑋，張曉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

糖尿病是一組由于胰島素分泌和/或利用缺陷而導(dǎo)致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其中2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)占90%。2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖顯示，我國(guó)糖尿病患者約有1.298億[1-2]。與健康人相比，糖尿病患者心腦血管疾病患病率高2～4倍[3]。

目前，我國(guó)急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的患病率處于持續(xù)上升階段。介入治療創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、治療效果明確，已成為治療ACS的主要方法，但經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后可能出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，這是PCI治療失敗的最常見原因[4]。一項(xiàng)meta分析顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者ISR發(fā)生率高2～4倍[5]。對(duì)于病程較長(zhǎng)的無(wú)心肌梗死病史的糖尿病患者，發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)與有陳舊性心肌梗死病史的非糖尿病患者一樣高[6]。從某種意義上講，糖尿病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的等危癥，是影響心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要危險(xiǎn)因素之一。

達(dá)格列凈是一種高效的可逆性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2)抑制劑，作用于腎近曲小管的SGLT2[7]，阻斷近曲小管對(duì)鈉、葡萄糖的重吸收，促進(jìn)葡萄糖經(jīng)尿液排泄，降低血糖水平。達(dá)格列凈不同于傳統(tǒng)降糖藥物的作用機(jī)制為糖尿病及其并發(fā)癥的治療提供了新的可能。有研究顯示，達(dá)格列凈除降糖作用外，還表現(xiàn)出保護(hù)腎功能、改善心功能及心血管疾病預(yù)后等方面的優(yōu)勢(shì)[8]，但目前國(guó)內(nèi)缺乏達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并ACS患者PCI術(shù)后ISR影響的報(bào)道。本研究通過(guò)對(duì)接受PCI治療的ACS合并T2DM患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探尋T2DM患者PCI術(shù)后ISR的影響因素，以期指導(dǎo)臨床進(jìn)行提前干預(yù)，減少PCI術(shù)后ISR的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2018年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院因ACS接受PCI治療的55例合并T2DM的患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)后是否接受達(dá)格列凈治療將患者分為觀察組(接受達(dá)格列凈或聯(lián)合其他降糖藥物治療，27例)和對(duì)照組(接受SGLT2抑制劑以外的降糖藥物治療，28例)，其中觀察組病變血管為39支，對(duì)照組病變血管為40支。根據(jù)術(shù)后6～12個(gè)月冠脈造影情況將55例患者分為再狹窄組(14例)和未狹窄組(41例)。ISR定義為支架管腔或支架兩端5 mm以內(nèi)冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑狹窄≥50%。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②因ACS接受PCI治療；③合并T2DM；④PCI術(shù)后6～12個(gè)月后復(fù)查冠脈造影。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料缺失；②既往接受過(guò)SGLT2抑制劑治療；③腎功能嚴(yán)重不全[估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<15 mL·min-1·1.73-1·m-2]；④合并其他類型糖尿病；⑤觀察組患者在隨訪期間自行停藥、換藥；⑥合并先天性心臟病、惡性腫瘤或自身免疫性疾病。

1.3 診治方法入院后完善肝功能、腎功能、心肌損傷標(biāo)志物、氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血糖、血脂、糖化血紅蛋白、心臟彩超等相關(guān)檢查，根據(jù)冠脈造影結(jié)果決定植入支架部位及數(shù)目，冠脈造影結(jié)果由2名有5 a以上工作經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)生共同判定。PCI術(shù)后根據(jù)ACS患者管理指南[9]用藥，采用阿司匹林腸溶片聯(lián)合替格瑞洛片或阿司匹林腸溶片聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片抗血小板，他汀類降脂藥物使用率為100%，并根據(jù)患者自身情況使用控制血壓、預(yù)防心室重構(gòu)等藥物。

1.4 觀察指標(biāo)(1)用藥6～12月后，患者年齡、性別、吸煙史、急性心肌梗死史、血壓、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐、尿酸、eGFR、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等一般資料，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、抗血小板藥物等應(yīng)用情況。(2)用藥前及用藥6～12個(gè)月后NT-proBNP、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)。(3)2次入院空腹血糖差值、糖化血紅蛋白差值，支架長(zhǎng)度及支架直徑。(4)PCI術(shù)前靶病變狹窄程度、PCI術(shù)后即刻支架內(nèi)情況及PCI術(shù)后6～12月支架內(nèi)狹窄程度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料用藥6～12個(gè)月后，觀察組與對(duì)照組患者性別、年齡、吸煙史、急性心肌梗死、血壓、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、肝功能、腎功能、LVEF、用藥情況等相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 觀察組與對(duì)照組用藥6～12月后一般資料比較

2.2 達(dá)格列凈對(duì)心功能的影響用藥前，觀察組與對(duì)照組NT-proBNP、LVEDD差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥6～12個(gè)月后，觀察組NT-proBNP、LVEDD低于用藥前(P<0.05)且低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 觀察組與對(duì)照組用藥前后心功能指標(biāo)比較

2.3 達(dá)格列凈對(duì)支架內(nèi)狹窄程度的影響術(shù)前及術(shù)后即刻，觀察組與對(duì)照組靶血管狹窄程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥6～12個(gè)月后，觀察組支架內(nèi)狹窄程度低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

2.4 支架內(nèi)再狹窄的影響因素再狹窄組與未狹窄組臨床基線數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，再狹窄組達(dá)格列凈應(yīng)用比例低于未狹窄組(P<0.05)，支架長(zhǎng)度長(zhǎng)于未狹窄組(P<0.05)，見表4。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，達(dá)格列凈是ISR的保護(hù)因素(P<0.05)，支架長(zhǎng)度是ISR的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 影響ISR的多因素logistic回歸分析

3 討論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。ACS是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，早期再灌注治療是降低ACS患者死亡率、改善預(yù)后的重要手段。PCI是臨床上心臟血運(yùn)重建的主要方式，PCI術(shù)后心功能不全和ISR是ACS患者非計(jì)劃再次入院、心源性死亡的主要原因。支架長(zhǎng)度是公認(rèn)的PCI術(shù)后ISR的危險(xiǎn)因素[10-11]，這與本研究結(jié)果相符，再狹窄組支架長(zhǎng)度長(zhǎng)于未狹窄組，支架長(zhǎng)度是ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.029，95% CI：1.001～1.057)。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣斑塊常累及多支血管且斑塊多呈彌漫性，因?yàn)殚L(zhǎng)期高血糖狀態(tài)誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等會(huì)導(dǎo)致更廣泛的新生內(nèi)膜增生、斑塊形成、血流動(dòng)力學(xué)改變和代償性重塑不足[12]，故糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化罹患率更高、PCI術(shù)后ISR的風(fēng)險(xiǎn)更大，改善T2DM患者PCI術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后是目前研究的難點(diǎn)。

基于達(dá)格列凈特殊的降糖機(jī)制，其對(duì)T2DM合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者心血管方面的益處是目前研究的熱點(diǎn)。有研究證實(shí)達(dá)格列凈對(duì)T2DM合并或不合并心功能不全患者均有心功能保護(hù)作用[13]，這與本研究結(jié)果一致，用藥后6個(gè)月觀察組NT-proBNP、LVEDD水平低于對(duì)照組。本研究顯示達(dá)格列凈可降低ACS患者PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率。PCI術(shù)后6～12個(gè)月觀察組支架內(nèi)狹窄程度低于對(duì)照組，多因素logistic回歸分析顯示達(dá)格列凈是T2DM患者PCI術(shù)后ISR的保護(hù)因素(OR=0.058，95% CI：0.007～0.480)。

達(dá)格列凈是一種新型口服降糖藥，許多研究證實(shí)其在改善心力衰竭患者預(yù)后方面具有作用。Wiviott等[14]通過(guò)對(duì)17 160例患者進(jìn)行為期約4.2 a的隨訪發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可降低心血管死亡率和心力衰竭住院率。2018年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)一致報(bào)告指出：以達(dá)格列凈為代表的SGLT2抑制劑對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者或具有相關(guān)高危因素者有心臟方面的益處[15]。達(dá)格列凈抑制鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)，一方面直接抑制鈉的重吸收，另一方面葡萄糖在腎小管中具有滲透作用，進(jìn)一步促進(jìn)鈉和水的排泄[16]，雙重利鈉作用及利尿作用會(huì)使血壓有一定程度的下降，減輕心臟前后負(fù)荷，對(duì)心功能有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能夠降低具有強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用的低密度脂蛋白膽固醇水平，升高有利的心臟代謝標(biāo)志物人二型高密度脂蛋白水平[17]。綜上所述，達(dá)格列凈可以通過(guò)降低血糖、血壓、血脂等，控制動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的高危因素，從而達(dá)到使患者心血管獲益的作用。

本研究顯示，在同等程度的血壓、血糖、血脂控制基礎(chǔ)上，相較于對(duì)照組，達(dá)格列凈表現(xiàn)出對(duì)心功能的益處，并可減輕ISR程度。Docherty等[18]的研究也顯示在利尿劑、ACEI/ARB、β受體阻滯劑等常規(guī)治療背景下，加用達(dá)格列凈能使心衰患者心功能額外獲益。Matthews等[19]通過(guò)對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，抑制SGLT2可降低高脂飲食引起的腎臟和心臟酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平的升高，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，這可能為SGLT2抑制劑改善心肌重構(gòu)及心功能的作用提供了合理的解釋。Han等[20]對(duì)小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，應(yīng)用SGLT2抑制劑的小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊減小，循環(huán)中腫瘤壞死因子-α、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平下降，提示達(dá)格列凈可能通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮血管保護(hù)作用并緩解動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。達(dá)格列凈還能改善心肌代謝功能紊亂，增加心肌細(xì)胞中酮體及β-羥丁酸水平，提高氧化供能的效能，改善心臟缺氧。由于SGLT2抑制劑對(duì)心血管的多重保護(hù)機(jī)制，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)達(dá)格列凈用于伴或不伴T2DM的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，以降低此類患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和因心力衰竭入院的風(fēng)險(xiǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，達(dá)格列凈在T2DM合并ACS患者PCI術(shù)后具有保護(hù)心功能和支架的雙重作用，是PCI術(shù)后ISR的保護(hù)因素，但確切機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究闡明。對(duì)SGLT2抑制劑作用機(jī)制的深入研究可能為ACS合并T2DM患者的治療提供新思路。本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，觀察組患者依從性可能更好，這些可能使研究結(jié)果有一定的偏倚，因此達(dá)格列凈對(duì)ACS合并T2DM患者PCI術(shù)后心功能和ISR的影響需要進(jìn)一步研究證實(shí)。