馬煥，韓雄

(河南大學(xué)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450003)

腦炎為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)常見疾病之一，是獲得性癲癇的最重要原因。腦炎是指精神狀態(tài)異常、意識(shí)水平下降或/和性格改變超過24 h，并且包含以下至少3種情況：(1)體溫>38.0 ℃；(2)腦脊液檢查顯示蛋白水平高于400 mg·L-1和/或白細(xì)胞數(shù)每微升大于5個(gè)；(3)腦電圖(electroencephalograph，EEG)表現(xiàn)為彌漫性或局灶性慢活動(dòng)，或周期性偏側(cè)癲癇樣放電；(4)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等影像學(xué)檢查異常。腦炎患者出現(xiàn)急性癥狀性癲癇發(fā)作(acute symptomatic epileptic seizure，ASS)、后期無誘因癲癇發(fā)作及腦炎后癲癇(post-encephalitic epilepsy，PEE)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1-3]。其中，ASS是指代謝性原因、中毒、結(jié)構(gòu)異常、傳染性疾病或炎癥所致的癲癇發(fā)作，通常出現(xiàn)于急性期(0～7 d內(nèi))[4-5]。PEE定義為腦炎急性期之后出現(xiàn)2次或2次以上的無誘因癲癇發(fā)作，或在隨訪中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作并伴有EEG和/或MRI異常，需要使用抗癲癇藥物1 a以上[6-7]。PEE通常為耐藥性癲癇(drug resistant epilepsy，DRE)，即在抗癲癇藥物選用正確且患者能耐受的前提下，治療2 a或3倍于最長發(fā)作間期的時(shí)間，仍無法使癲癇持續(xù)無發(fā)作[8]。對(duì)于腦炎患者不同類型的癲癇發(fā)作，臨床上主要采用藥物對(duì)癥治療，但療效欠理想，更為高效的抗癲癇藥物是研發(fā)熱點(diǎn)，其關(guān)鍵是闡明腦炎患者癲癇發(fā)作的機(jī)制。為此，本文對(duì)腦炎后ASS、PEE和DRE的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，以期促進(jìn)該領(lǐng)域的進(jìn)步。

1 ASS發(fā)病機(jī)制

CNS感染是ASS的常見原因，約發(fā)生在5%的急性CNS感染患者中[9]。不同類型病毒感染所致腦炎患者ASS危險(xiǎn)因素有所相同。例如，日本腦炎病毒感染患者年齡較小、EEG節(jié)律減慢、格拉斯哥昏迷評(píng)分低、顱內(nèi)壓升高、CT或MRI顯示皮層和丘腦受累等提示合并ASS的風(fēng)險(xiǎn)較高[10]。單純皰疹病毒腦炎患者年齡較大、病變累及顳葉和額葉、出現(xiàn)昏迷、腦MRI顯示彌散受限及服用阿昔洛韋延遲預(yù)示ASS高風(fēng)險(xiǎn)[3]?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制為：致病微生物，特別是嗜神經(jīng)病毒，通過血液或軸突運(yùn)輸侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在感染過程中誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷、促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生及神經(jīng)回路異常[11]。促炎細(xì)胞因子既可以激活先天免疫系統(tǒng)，也可以激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)[11]。先天免疫效應(yīng)細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在病毒等感染過程中可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α[12-13]。IL-6和TNF-α已被證實(shí)可破壞神經(jīng)元興奮/抑制平衡，使神經(jīng)元過度興奮，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作[12,14-15]。在Theiler病毒誘發(fā)的腦脊髓炎小鼠模型中，在病毒感染的急性期，海馬CA3區(qū)錐體神經(jīng)元中的抑制性電流顯著降低，興奮性電流顯著增加[16-17]。1型單純皰疹病毒也可直接作用于海馬CA3區(qū)神經(jīng)元，從而降低海馬興奮閾值[18]。另有研究顯示，炎癥細(xì)胞因子可破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦水腫，最終引發(fā)癲癇[19-20]。還有學(xué)者認(rèn)為，體溫升高、細(xì)菌毒素和神經(jīng)化學(xué)變化也可能是腦炎患者出現(xiàn)ASS的原因[21]。綜上所述，ASS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)因病原體不同而有一定差異。ASS發(fā)病機(jī)制主要包括促炎細(xì)胞因子(主要為IL-6、TNF-α)引起神經(jīng)元興奮性增加、病原體直接作用于海馬CA3區(qū)神經(jīng)元引起興奮閾值降低，以及血腦屏障破壞引起腦水腫等。

2 PEE發(fā)病機(jī)制

2.1 PEE發(fā)病潛伏期腦炎患者出現(xiàn)無誘因癲癇發(fā)作的概率約為普通人群的16倍，而其中出現(xiàn)過ASS的患者無誘因癲癇發(fā)作的概率更是高至普通人群的22倍，許多患者無誘因癲癇發(fā)作出現(xiàn)于CNS感染后1 a內(nèi)，多數(shù)發(fā)生在5 a內(nèi)[22]。ASS患者5 a內(nèi)無誘因癲癇發(fā)作的累積風(fēng)險(xiǎn)為10%，其累積發(fā)生率隨時(shí)間的推移顯著升高，感染后10 a，其發(fā)生率升高5.4倍[9,22]。出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)、高致癇性額葉和顳葉皮質(zhì)受累、部分發(fā)作增加、EEG多灶性脈沖放電、治療延遲及格拉斯哥昏迷評(píng)分低的腦炎患者，出現(xiàn)PEE的風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。腦炎患者出現(xiàn)PEE的可能機(jī)制為神經(jīng)元丟失(特別是中間抑制性神經(jīng)元的丟失)和時(shí)間依賴性的點(diǎn)燃樣過程。從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的角度來看，癲癇至少應(yīng)定義為初始損傷伴隨的生化和場(chǎng)電位異常狀態(tài)，與潛伏期內(nèi)逐漸發(fā)展的過程，導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值降低，并向大腦其他區(qū)域傳播(癲癇網(wǎng)絡(luò)的成熟)，直到一個(gè)獨(dú)特的次級(jí)過程形成[23]。換句話說，腦損傷急性期到無誘因癲癇發(fā)作出現(xiàn)之間，不是一個(gè)安靜的癲癇前期，即腦損傷后并非無任何活動(dòng)。Engel等[24]認(rèn)為，決定癲癇是否發(fā)生有3個(gè)關(guān)鍵的因素：(1)致癇性異?？梢允墙Y(jié)構(gòu)性的、代謝性的或遺傳性的；(2)發(fā)作閾值降低；(3)癲癇發(fā)作的短暫誘發(fā)因素。在獲得性癲癇的發(fā)生過程中，這些因素可隨時(shí)間推進(jìn)而演化，共同導(dǎo)致首次自發(fā)性癲癇發(fā)作。研究表明，繼發(fā)于CNS病毒感染的ASS可引起大腦功能和結(jié)構(gòu)的改變，如神經(jīng)元丟失、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、膠質(zhì)增生和神經(jīng)回路改變，進(jìn)而促進(jìn)癲癇發(fā)作和PEE形成[11]。簡(jiǎn)而言之，合并ASS、癲癇持續(xù)狀態(tài)、額顳葉受累、EEG多灶性脈沖放電等因素的腦炎患者，后期出現(xiàn)無誘因癲癇發(fā)作及PEE的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。腦炎到無誘因癲癇發(fā)作甚至PEE的出現(xiàn)并非一個(gè)安靜的癲癇前期，而是一個(gè)初始損傷導(dǎo)致神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞激活、神經(jīng)回路改變等時(shí)間依賴性的點(diǎn)燃過程。

2.2 膠質(zhì)細(xì)胞激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活增強(qiáng)后的表型和功能改變包括鉀和水通道改變、谷氨酰胺/谷氨酸循環(huán)改變、谷氨酸受體表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白變化、神經(jīng)調(diào)質(zhì)分子(如膠質(zhì)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子)釋放，以及各種炎癥因子[如細(xì)胞因子(特別是IL-1b、IL-6和TNF-α)、前列腺素E2、補(bǔ)體、細(xì)胞黏附分子]參與炎癥過程。腦損傷和促驚厥事件可激活小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)大量釋放，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[25-27]。總而言之，星型膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞激活增強(qiáng)后主要通過改變鉀和水通道、改變谷氨酰胺/谷氨酸循環(huán)、誘導(dǎo)谷氨酸受體表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的變化、釋放神經(jīng)調(diào)質(zhì)分子及炎癥介質(zhì)等，參與炎癥過程。

2.3 炎癥介質(zhì)的作用炎癥介質(zhì)在癲癇發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制較為復(fù)雜且尚未完全明確。有研究顯示，炎癥分子可以通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸再攝取[28]和誘導(dǎo)谷氨酸受體亞基表達(dá)的改變，導(dǎo)致谷氨酸能神經(jīng)傳遞的增加和興奮性增高[29]，還可通過IL-1β和TNF-α降低γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)介導(dǎo)的氯電流或GABA-A受體在神經(jīng)元膜上的表達(dá)，從而降低炎癥腦組織中GABA介導(dǎo)的抑制作用[25,30]。另外，炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致血腦屏障破裂，進(jìn)而導(dǎo)致血清白蛋白和免疫球蛋白G在腦實(shí)質(zhì)內(nèi)積累，白蛋白已被證明可通過激活轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路，降低星形細(xì)胞緩沖細(xì)胞外鉀和谷氨酸的能力，從而誘導(dǎo)長時(shí)間的高興奮性[31]。促炎細(xì)胞因子如IL-1β可刺激趨化因子釋放[32]，而趨化因子可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)干細(xì)胞遷移，在大腦發(fā)育過程中為軸突生長提供指導(dǎo)，并促進(jìn)血管生成、神經(jīng)和突觸生長。這些分子不僅出現(xiàn)于腦損傷急性期和癲癇形成期，而且在慢性癲癇患者的腦細(xì)胞中也存在過表達(dá)[25,30]?？偟膩碚f，炎癥介質(zhì)在癲癇發(fā)生和發(fā)展中的作用機(jī)制較為復(fù)雜，主要包括增加谷氨酸能神經(jīng)傳遞和興奮性，降低炎癥腦組織中GABA介導(dǎo)的抑制作用，激活TGF-β通路從而誘導(dǎo)長時(shí)間的高興奮性，刺激趨化因子釋放從而指導(dǎo)軸突生長、促進(jìn)血管生成、神經(jīng)和突觸生長。

3 PEE-DRE的發(fā)病機(jī)制

腦炎后各個(gè)時(shí)期癲癇發(fā)作通常為一個(gè)連續(xù)的病理過程，但也有其獨(dú)特的階段性特征。并非所有早期發(fā)作的患者晚期都會(huì)發(fā)作，這可能是由于內(nèi)源性代償或修復(fù)機(jī)制終止了大多數(shù)患者的早期發(fā)作及進(jìn)展[33]。但是，若出現(xiàn)額葉和顳葉受累、腦炎急性期癲癇持續(xù)狀態(tài)、EEG背景活動(dòng)緩慢和多灶性尖波放電、彌漫性或多葉性皮質(zhì)病變等情況時(shí)[34-35]，患者出現(xiàn)PEE-DRE的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。可能的機(jī)制為：PEE患者M(jìn)RI常顯示顳葉病灶并累及顳外多區(qū)域，在這些易發(fā)生癲癇的腦區(qū)，細(xì)胞損傷、癲癇發(fā)作或兩者結(jié)合誘導(dǎo)引起炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致無菌性炎癥，這通常是感染引起的病理事件的后遺癥[11]。與大腦無菌性炎癥有關(guān)的第1個(gè)事件是損傷細(xì)胞(神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)中損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)分子的快速流出，隨后膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元(病變組織中的靶細(xì)胞)表達(dá)的模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)，即Toll樣和NOD樣受體激活，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。DAMPs誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)中炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，破壞細(xì)胞外K+、水和谷氨酸穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)有毒介質(zhì)(如活性氧和膠質(zhì)遞質(zhì))釋放，激活神經(jīng)元谷氨酸受體。在動(dòng)物模型中，炎癥因子如IL-1β、TNF-α、IL-6和高遷移率族蛋白B(high mobility group box 1，HMGB1)通過誘導(dǎo)谷氨酸受體亞基組成和/或磷酸化導(dǎo)致快速翻譯功能產(chǎn)生變化，從而影響神經(jīng)元功能。這些微環(huán)境的共同變化，可導(dǎo)致神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的高興奮性和癲癇發(fā)作閾值降低，其病理結(jié)果表現(xiàn)為ASS、細(xì)胞凋亡及癲癇的發(fā)展。感染期間遍布腦組織的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)分子也可激活神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中的PRR，從而觸發(fā)與無菌性炎癥激活途徑重疊的通路，并引發(fā)類似的急性和長期性病理后果[36]。炎癥分子如IL-1β和HMGB1的具體機(jī)制可能為：(1)激活內(nèi)源性配體IL-1R1/TLR，誘導(dǎo)Src激酶依賴性N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的NR2B亞基磷酸化、過表達(dá)，導(dǎo)致NMDA依賴性Ca2+內(nèi)流增強(qiáng)[37]，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載；(2)IL-1R1/TLR4配體的激活觸發(fā)炎性基因NFkB的依賴性轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)慢性炎癥發(fā)展，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、可塑性突觸基因表達(dá)及分子產(chǎn)生，導(dǎo)致癲癇發(fā)作閾值持續(xù)降低[25]。

4 結(jié)語

腦炎ASS、PEE、PEE-DRE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要涉及膠質(zhì)細(xì)胞的激活、炎癥介質(zhì)(如IL-6、TGF-β)的釋放、血腦屏障的破壞、神經(jīng)回路改變，以及慢性炎癥的發(fā)展等。明確腦炎患者各類型癲癇發(fā)作的發(fā)病機(jī)制，對(duì)尋找特異性分子標(biāo)志物、指導(dǎo)臨床用藥和研發(fā)新藥具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。