嚴(yán)舒，陳娟，歐陽昭連

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所 醫(yī)療器械與藥物戰(zhàn)略情報(bào)研究室，北京 100020

引言

2020年新型冠狀病毒肺炎在全球爆發(fā)，包括檢測(cè)試劑、口罩、防護(hù)服、呼吸機(jī)在內(nèi)的醫(yī)療器械在陡然激增的需求下，先后在各國出現(xiàn)嚴(yán)重短缺現(xiàn)象，給疾病的診療以及醫(yī)務(wù)人員和民眾的防護(hù)帶來巨大挑戰(zhàn)。為應(yīng)對(duì)抗疫醫(yī)療器械短缺問題，我國迅速啟動(dòng)醫(yī)療器械的應(yīng)急審批程序，加速抗疫急需醫(yī)療器械的上市效率，在保障抗疫醫(yī)療物資供應(yīng)方面發(fā)揮了巨大作用[1‐2]。

相比于我國醫(yī)療器械的應(yīng)急審批程序，美國針對(duì)緊急突發(fā)事件的醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品緊急使用授權(quán)（Emergency Use Authorities，EUA）制度建立更早，歷史應(yīng)用實(shí)踐較多，制度更為成熟、完善[3‐4]。本研究將對(duì)比中國醫(yī)療器械應(yīng)急審批與美國緊急使用授權(quán)的制度體系與實(shí)踐情況，分析我國制度的特點(diǎn)與不足，通過經(jīng)驗(yàn)借鑒，為進(jìn)一步完善我國醫(yī)療器械應(yīng)急審批與應(yīng)急使用相關(guān)制度提供參考。

1 中美醫(yī)療器械應(yīng)急管理制度

1.1 美國醫(yī)療器械緊急使用授權(quán)

EUA程序是美國在緊急突發(fā)事件下保障醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品供應(yīng)的重要措施，即當(dāng)沒有足夠已獲批上市產(chǎn)品或其他替代產(chǎn)品時(shí)，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）可發(fā)布EUA，對(duì)緊急狀態(tài)下用于診斷、治療或預(yù)防嚴(yán)重威脅生命疾病的未獲批上市的醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品或已上市產(chǎn)品的未獲批用途進(jìn)行授權(quán)使用，產(chǎn)品的范圍包括藥品、醫(yī)療器械、生物制品等[5]。

1.1.1 法律基礎(chǔ)

EUA的法律基礎(chǔ)是美國《聯(lián)邦食品藥品管理法案》（FD&C Act）第564節(jié)，收載于《美國法典》（U.S. Code）第21編E部9章360bbb‐3條，即緊急情況下醫(yī)療產(chǎn)品的授權(quán)[6]。該條款在2004年基于《生物防御計(jì)劃法案》（Project BioShield Act）的修訂首次被提出，規(guī)定當(dāng)面臨或潛在面臨國內(nèi)、公共衛(wèi)生或軍事緊急事件時(shí)，允許美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部（Health and Human Services，HHS）部長授權(quán)醫(yī)療對(duì)策用品的使用。此后，該條款歷經(jīng)3次修訂，分別是基于2013年的《大流行與全風(fēng)險(xiǎn)防范再授權(quán)法案》（Pandemic and All‐Hazards Preparedness Reauthorization Act)、2016 年的《21世紀(jì)治愈法案》（The 21st Century Cures Act）和2017 年的《第 115‐92 號(hào)公法》（Public Law 115‐92）。

1.1.2 職責(zé)劃分

EUA程序涉及多個(gè)部門，其中FDA在授權(quán)程序中承擔(dān)主要職責(zé)，HHS、美國預(yù)防與疾病控制中心（Centers for Disease Control，CDC）和其他機(jī)構(gòu)也參與部分決策工作（表1）。醫(yī)療器械的EUA審評(píng)由FDA下屬的器械與放射健康中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）負(fù)責(zé)，又具體分為體外檢測(cè)產(chǎn)品和非體外檢測(cè)產(chǎn)品的審評(píng)[7]。此外，該程序還規(guī)定在公共衛(wèi)生的緊急狀態(tài)下，允許FDA對(duì)緊急授權(quán)使用的醫(yī)療器械采取一定應(yīng)急措施，包括豁免部分醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和流通階段的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Current Good Manufacturing Practices，CGMP）要求，延長FDA批準(zhǔn)儲(chǔ)備的醫(yī)療器械的使用期限等[8]。

表1 美國緊急使用授權(quán)（EUA）程序主要涉及部門與職責(zé)

1.1.3 緊急授權(quán)流程

當(dāng)相關(guān)部門負(fù)責(zé)人確定滿足緊急事件條件時(shí)，HHS部長將宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)，允許啟動(dòng)EUA程序（表2）。FDA局長在咨詢HHS防備和響應(yīng)助理部長辦公室、美國國立衛(wèi)生研究院和CDC意見后，即可展開對(duì)醫(yī)學(xué)對(duì)策產(chǎn)品的授權(quán)，通?；谝粋€(gè)緊急事件可發(fā)布多個(gè)EUA[9]。

表2 啟動(dòng)美國EUA程序的四種緊急狀態(tài)

在正式提交EUA申請(qǐng)之前，F(xiàn)DA鼓勵(lì)申請(qǐng)人提前準(zhǔn)備并進(jìn)行前置申請(qǐng)（pre‐EUA），就申請(qǐng)產(chǎn)品情況、是否適合申請(qǐng)以及申請(qǐng)所需材料與FDA進(jìn)行探討。醫(yī)療器械的緊急授權(quán)需具備以下前提：① 存在特定CBRN引發(fā)的嚴(yán)重危及生命的疾病；② 產(chǎn)品在引起緊急事件的疾病預(yù)防、診斷或治療方面具有效果；③ 產(chǎn)品已知和潛在的收益大于已知和潛在的風(fēng)險(xiǎn)；④ 沒有足夠的已獲批準(zhǔn)產(chǎn)品或可獲得的替代產(chǎn)品。

正式EUA申請(qǐng)所需審評(píng)材料和標(biāo)準(zhǔn)由FDA視具體情況確定，通常包括產(chǎn)品安全性、有效性、風(fēng)險(xiǎn)與收益信息數(shù)據(jù)和已上市可替代產(chǎn)品的信息等，相比于常規(guī)注冊(cè)，F(xiàn)DA對(duì)EUA產(chǎn)品申請(qǐng)所需材料和格式有一定程度放松。審評(píng)之初，F(xiàn)DA會(huì)就產(chǎn)品情況確定審評(píng)的優(yōu)先級(jí)別，考慮因素包括聯(lián)邦政府需求、公共衛(wèi)生與臨床需求、評(píng)審材料是否充足、產(chǎn)品是否用于政府儲(chǔ)備、產(chǎn)品當(dāng)前所處研發(fā)階段等。醫(yī)療器械EUA評(píng)審由CDRH協(xié)調(diào)內(nèi)部與外部專家共同開展，評(píng)審可在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)完成。中心在審評(píng)后給出是否給予授權(quán)使用的建議，由FDA局長簽發(fā)EUA授權(quán)函或決定不予授權(quán)，由FDA局長辦公室與相關(guān)中心共同起草該產(chǎn)品的說明、禁忌癥、授權(quán)條件、授權(quán)范圍、豁免情況等信息，并在聯(lián)邦公告上進(jìn)行公示。產(chǎn)品獲得授權(quán)后，F(xiàn)DA還將確保使用和管理EUA器械的人員知悉該產(chǎn)品來自緊急授權(quán)，知曉產(chǎn)品的收益與風(fēng)險(xiǎn)情況，F(xiàn)DA還會(huì)對(duì)授權(quán)產(chǎn)品進(jìn)行持續(xù)監(jiān)控并開展不良事件報(bào)告。

EUA的終止存在多種可能：① 當(dāng)HHS部長與相關(guān)部門會(huì)商后宣布緊急狀態(tài)結(jié)束，授權(quán)將隨緊急狀態(tài)終止而自動(dòng)終止；② 緊急狀態(tài)尚未終止，但授權(quán)已滿1年期限，此時(shí)HHS與FDA可決定是否延長該產(chǎn)品授權(quán)期限；③ 當(dāng)產(chǎn)品使用產(chǎn)生一定數(shù)量或嚴(yán)重的副作用，產(chǎn)品無效，企業(yè)自行要求撤回，或產(chǎn)品審批狀態(tài)已經(jīng)發(fā)生改變等。在宣布EUA終止之前，HHS部長要為此次緊急事件中授權(quán)使用產(chǎn)品的后續(xù)處置提供建議。

1.2 中國醫(yī)療器械應(yīng)急審批

與美國EUA制度相似，我國建立了醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序，對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急所需，且在我國境內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市，或雖在我國境內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，但產(chǎn)品供應(yīng)不能滿足突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理需要的醫(yī)療器械進(jìn)行加速審批[10]。

1.2.1 法律依據(jù)

《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序的通知》（下文簡稱《程序》）[10]發(fā)布于2009年，是原國家食品藥品監(jiān)督管理總局結(jié)合我國突發(fā)公共衛(wèi)生事件法律法規(guī)框架發(fā)布的部門工作文件，目的是在突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)期，對(duì)各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門盡快完成應(yīng)急所需醫(yī)療器械的審批進(jìn)行指導(dǎo)，參考的醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)包括：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》[11]、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》[12]、《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》[13]等（圖1）。

圖1 我國醫(yī)療器械應(yīng)急審批制度法律依據(jù)

1.2.2 管理體系

國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）是我國醫(yī)療器械應(yīng)急審批的主管部門，負(fù)責(zé)根據(jù)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的形勢(shì)與需求，決定程序的啟動(dòng)和終止時(shí)間。與常規(guī)審評(píng)、審批流程相似，醫(yī)療器械的注冊(cè)檢測(cè)由具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)的檢測(cè)中心開展，技術(shù)審評(píng)的主體是各級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)，質(zhì)量管理體系核查和行政審批則仍根據(jù)器械類型分別由國家、?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）醫(yī)療器械監(jiān)管部門負(fù)責(zé)。當(dāng)程序啟動(dòng)后，各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門及相關(guān)檢測(cè)與審評(píng)機(jī)構(gòu)則根據(jù)各自職能開展應(yīng)急審批工作。

1.2.3 應(yīng)急審批流程

正式申請(qǐng)前，申請(qǐng)人需要先向NMPA提交應(yīng)急審批申請(qǐng)、綜述資料及相關(guān)說明材料，NMPA設(shè)立特別專家組，對(duì)申請(qǐng)應(yīng)急審批的醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)估，在3日內(nèi)給出是否予以確認(rèn)的答復(fù)，并界定確認(rèn)產(chǎn)品的管理類別。此外，獲得應(yīng)急審批確認(rèn)的醫(yī)療器械在注冊(cè)檢驗(yàn)階段也將獲得提速，相關(guān)檢測(cè)機(jī)構(gòu)將在24 h內(nèi)組織開展器械的注冊(cè)檢測(cè)，并及時(shí)出具檢測(cè)報(bào)告，省去了常規(guī)程序中注冊(cè)申請(qǐng)前就需要完成的注冊(cè)檢驗(yàn)時(shí)間。

我國醫(yī)療器械的應(yīng)急審批流程基本與常規(guī)審批流程保持一致，第一類醫(yī)療器械采取備案管理；第二、三類醫(yī)療器械應(yīng)急審批仍包含提交注冊(cè)申請(qǐng)、轉(zhuǎn)交評(píng)審機(jī)構(gòu)、技術(shù)評(píng)審、行政審批等步驟，但在審批時(shí)限上進(jìn)行了大幅縮減，盡可能提高急需醫(yī)療器械的上市效率。如圖2所示，應(yīng)急審批程序中最明顯的提速環(huán)節(jié)是技術(shù)審評(píng)與行政審批，如果按時(shí)間上限計(jì)算，應(yīng)急程序?qū)⒖s短近90%的時(shí)間。

圖2 我國醫(yī)療器械常規(guī)審批與應(yīng)急審批程序

但值得注意的是，《程序》本身只涉及產(chǎn)品審評(píng)、審批階段內(nèi)容，并未對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)階段如何提速作出說明，也未對(duì)于產(chǎn)品獲批和應(yīng)急程序終止后醫(yī)療器械的管理和延續(xù)注冊(cè)作出規(guī)定與指導(dǎo)。

2 制度的應(yīng)用與實(shí)踐

2.1 美國緊急授權(quán)實(shí)踐歷史

從美國EUA歷史應(yīng)用情況來看，2009 至2019 年FDA曾多次發(fā)布EUA，授權(quán)使用未上市的體外檢測(cè)試劑用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的傳染性疾病的檢測(cè)，針對(duì)疾病包括H1N1流感、H7N9流感、冠狀病毒、埃博拉病毒、腸病毒D68和寨卡病毒，授權(quán)使用了50余種病毒和抗體檢測(cè)試劑[14‐15]。美國針對(duì)其他類型醫(yī)療器械的EUA僅有一個(gè)，是2009年發(fā)布的用于部署H1N1流感防護(hù)用N95口罩的國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備，該EUA授權(quán)了來自5家企業(yè)的15種型號(hào)的N95口罩的緊急使用[16]。

2.2 中國應(yīng)急審批實(shí)踐歷史

我國曾在多次疫情防控中啟動(dòng)醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序，加速以診斷試劑為主的醫(yī)療器械產(chǎn)品上市[17‐18]。針對(duì)2014年的埃博拉疫情，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動(dòng)了應(yīng)急審批程序，制定了緊急情況下埃博拉病毒檢測(cè)試劑性能評(píng)估和臨床試驗(yàn)政策，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心建立了相應(yīng)的技術(shù)審評(píng)方案，指導(dǎo)企業(yè)開展檢測(cè)試劑產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)。通過應(yīng)急審批程序，5 種埃博拉病毒核酸檢測(cè)試劑快速上市[19]。此外，在2013年和2016年，我國還分別啟動(dòng)了針對(duì)H7N9禽流感病毒和寨卡病毒檢測(cè)試劑的醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序。

2.3 新冠肺炎疫情下的應(yīng)用

針對(duì)此次新冠病毒肺炎疫情，美國HHS于2020年2月4日發(fā)出聲明，認(rèn)定疫情在美國的形勢(shì)已滿足緊急事件條件，并正式宣布啟動(dòng)EUA程序[20‐21]。此后，F(xiàn)DA陸續(xù)通過EUA授權(quán)了多種類型醫(yī)療器械的緊急使用，主要包括體外診斷試劑、個(gè)人防護(hù)用品及其消殺設(shè)備、呼吸機(jī)以及少量其他類型醫(yī)療器械。值得一提的是，美國EUA除了授權(quán)醫(yī)療器械產(chǎn)品，還根據(jù)醫(yī)療器械的短缺形勢(shì)分批對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)、檢測(cè)中心和實(shí)驗(yàn)室等的防護(hù)產(chǎn)品進(jìn)口及標(biāo)準(zhǔn)等事項(xiàng)發(fā)布集中授權(quán)，授權(quán)使用了大量符合特定標(biāo)準(zhǔn)和要求的產(chǎn)品，在緩解疫情期間醫(yī)療器械短缺問題上起到了重要作用[22]。

為應(yīng)對(duì)新冠病毒肺炎疫情，國家衛(wèi)健委于2020年1月20日發(fā)布通告，正式將新型冠狀病毒感染的肺炎納入《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，并按甲類傳染病進(jìn)行管理[23]。當(dāng)日NMPA召開緊急會(huì)議，決定正式啟動(dòng)醫(yī)療器械的應(yīng)急審批程序，各省、自治區(qū)、直轄市醫(yī)療器械監(jiān)督部門迅速跟進(jìn)，制定地方應(yīng)急審批方案，加快醫(yī)用口罩、醫(yī)用防護(hù)服、紅外測(cè)溫設(shè)備等醫(yī)療器械的審批。僅6天后，來自4家企業(yè)的4種用于新冠肺炎病毒核酸檢測(cè)產(chǎn)品通過應(yīng)急審批上市。此后，又有多種新冠肺炎病毒核酸、抗體檢測(cè)產(chǎn)品與配套設(shè)備、防護(hù)服、醫(yī)用防護(hù)口罩、醫(yī)用外科口罩、一次性口罩、紅外測(cè)溫設(shè)備等醫(yī)療器械通過應(yīng)急審批通道快速注冊(cè)上市[24]。

從圖3的獲批產(chǎn)品對(duì)比來看，我國應(yīng)急審批程序啟動(dòng)后最先獲批的是病毒核酸診斷試劑，有7種產(chǎn)品于1月下旬集中上市，此后又有33種體外診斷試劑陸續(xù)通過NMPA應(yīng)急審批上市。我國醫(yī)用防護(hù)服、醫(yī)用防護(hù)口罩等防護(hù)用品獲批產(chǎn)品數(shù)量較多，2月至3月期間大量醫(yī)用防護(hù)服通過應(yīng)急審批獲批上市，而醫(yī)用防護(hù)口罩產(chǎn)品上市的峰值出現(xiàn)在4月底。截至2020年6月7日，通過應(yīng)急審批的醫(yī)用防護(hù)服和醫(yī)用防護(hù)口罩分別是345種和227種。美國此次EUA程序晚于我國應(yīng)急審批程序兩周啟動(dòng)，并于啟動(dòng)當(dāng)天授權(quán)了CDC的病毒核酸檢測(cè)試劑，而來自企業(yè)的診斷試劑是在3月中旬以后才陸續(xù)通過EUA授權(quán)，此后，美國又有89種檢測(cè)產(chǎn)品陸續(xù)獲得授權(quán)。美國包括呼吸機(jī)在內(nèi)的其他醫(yī)療器械緊急授權(quán)主要集中在4月至5月初，而FDA針對(duì)口罩的EUA是分批集中進(jìn)行的。

圖3 中國應(yīng)急審批與美國緊急授權(quán)醫(yī)療器械情況

3 總結(jié)與建議

總體來看，我國醫(yī)療器械應(yīng)急審批程序和美國EUA程序都引入了審評(píng)部門的早期介入，程序較為快速高效，審批流程較為合理，在應(yīng)對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件醫(yī)療器械短缺的問題中起到重要作用。美國EUA程序具有更高的法律效力和更寬的內(nèi)容覆蓋范圍，程序的啟動(dòng)條件、授權(quán)流程、產(chǎn)品范圍、終止規(guī)定和各部門職責(zé)等內(nèi)容均已寫入《聯(lián)邦食品藥品管理法案》并公布、編纂于《美國法典》中，使程序更加制度化與規(guī)范化，且內(nèi)容與細(xì)節(jié)在多次實(shí)踐中不斷完善。同時(shí)，美國EUA產(chǎn)品不屬于上市產(chǎn)品，僅在緊急事件期間授權(quán)使用，所以在審評(píng)方面也有所放松。我國醫(yī)療器械應(yīng)急審批制度基于突發(fā)公共衛(wèi)生事件管理制度和醫(yī)療器械監(jiān)管框架于2009年建立，未進(jìn)行過修訂，審批流程與常規(guī)注冊(cè)沒有實(shí)質(zhì)性區(qū)別，主要思路是通過審批各階段的優(yōu)先和提速，在加快產(chǎn)品上市的同時(shí)保證產(chǎn)品質(zhì)量。從另一角度來看，由于我國第二類醫(yī)療器械審批權(quán)限在各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）局，分散了應(yīng)急審批工作壓力，一定程度上提高了中低風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的審批效率，但各地方局在應(yīng)急審批程序啟動(dòng)、終止和注冊(cè)證有效期給予方面存在差異。

3.1 健全應(yīng)急審批制度體系

建議對(duì)《程序》規(guī)定范圍進(jìn)行延展，將審批程序的啟動(dòng)、終止、公告、更新等機(jī)制寫入程序，明確《程序》適用的產(chǎn)品范圍，規(guī)范各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)責(zé)權(quán)和聯(lián)動(dòng)機(jī)制，并加強(qiáng)與現(xiàn)行醫(yī)療器械監(jiān)管政策的銜接，以利于各級(jí)醫(yī)療器械行政管理機(jī)構(gòu)、技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品注冊(cè)企業(yè)提前準(zhǔn)備，加快企業(yè)申請(qǐng)進(jìn)程，提高行政部門審批效率和管理規(guī)范化水平。

3.2 科學(xué)優(yōu)化審批條件

建議在確保器械安全性的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬應(yīng)急審批中對(duì)臨床數(shù)據(jù)的要求和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)可范圍，完善應(yīng)急審批程序與已進(jìn)入常規(guī)注冊(cè)通道產(chǎn)品審批流程的銜接，為審評(píng)審批難度較大、耗時(shí)較長的第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品的應(yīng)急上市創(chuàng)造條件。

3.3 加強(qiáng)產(chǎn)品上市后監(jiān)管

不同于美國EUA產(chǎn)品的授權(quán)使用，通過我國應(yīng)急審批的醫(yī)療器械產(chǎn)品雖然注冊(cè)證有效期較短，但仍可以視為上市產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)流通，這也對(duì)此類產(chǎn)品的上市后監(jiān)管提出更高要求。建議我國各級(jí)醫(yī)療器械監(jiān)管部門加強(qiáng)應(yīng)急審批產(chǎn)品的流通、使用和質(zhì)量管理，做好產(chǎn)品的可追溯管理和信息公開，加強(qiáng)檢查力度與不良反應(yīng)報(bào)告管理，并引導(dǎo)企業(yè)盡早決策開展延續(xù)注冊(cè)或按注冊(cè)證有效期停止相關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)，保障醫(yī)療器械的安全性，維護(hù)正常市場(chǎng)秩序，也避免企業(yè)的資源浪費(fèi)和經(jīng)濟(jì)損失。