陳仁金，楊蕾，譚龍婧，楊波，石翔翔

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000

引言

宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤之一，在全世界的發(fā)病率與死亡率居女性惡性腫瘤第4位[1]。我國宮頸癌的年發(fā)病例數(shù)為9.89萬，年死亡例數(shù)為3.05萬[2]。外照射結(jié)合近距離放射治療是局部晚期宮頸癌根治性放療的標(biāo)準(zhǔn)模式，而施源器是宮頸癌近距離治療不可缺少的工具[3‐6]。圖像引導(dǎo)近距離治療（Image‐Guided Brachytherapy，IGBT）是近年來宮頸癌近距離治療模式的重大突破，其靶區(qū)概念從傳統(tǒng)的A點處方劑量演變成了三維的劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）參數(shù)，通過靶區(qū)勾畫、施源器重建、劑量優(yōu)化，使宮頸癌的治療取得了更好的效果并降低了并發(fā)癥的發(fā)生[7‐12]。但在實施IGBT的過程中，轉(zhuǎn)運患者、患者疼痛等因素可能導(dǎo)致施源器在體內(nèi)發(fā)生移位，而近距離治療的物理劑量分布遵循平方反比定律，施源器移位將影響實際治療的劑量精度，造成腫瘤局部劑量缺失或危及器官（Organ at Risk，OAR）受量增加等嚴(yán)重后果。該試驗的目的是通過評估在宮頸癌患者IGBT中使用自制施源器固定器的安全性和可行性，通過比較施源器位置變化情況評估施源器固定器的應(yīng)用價值，為實現(xiàn)IGBT精確治療提供參考。

1 材料和方法

1.1 自制施源器固定器

在轉(zhuǎn)移床板的一端設(shè)置施源器固定器，包括設(shè)置在床體上用于調(diào)節(jié)固定立柱子高度和位置的架體，固定立柱包括套設(shè)在架體上的連接桿和設(shè)置在連接桿端部的安裝部分，安裝部分內(nèi)設(shè)有用于套插施源器的轉(zhuǎn)動裝置，施源器上位于轉(zhuǎn)動裝置的兩端套設(shè)有鎖緊螺母。該施源器固定裝置對施源器的位置和角度進(jìn)行有效的固定，防止在轉(zhuǎn)運和治療過程中，施源器出現(xiàn)位移等情況，見圖1。

圖1 施源器固定裝置結(jié)構(gòu)

1.2 儀器設(shè)備

Lightspeed螺旋CT模擬定位機（美國通用公司）；Oncentra V4.3后裝治療計劃系統(tǒng)（荷蘭核通公司）；Micro‐selectron型高劑量率后裝機（荷蘭核通公司）；標(biāo)準(zhǔn)Fletcher三管施源器（荷蘭核通公司）。

1.3 患者資料

選取2017年1—12月在該院治療的宮頸癌根治性放療患者40例，年齡43～68歲，平均年齡54.63歲，病理類型為鱗癌，分期Ⅱ～Ⅳ（2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期）。該試驗通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均已簽署知情同意書。要求入組患者：東部腫瘤協(xié)作組狀態(tài)評分達(dá)到0～1分，無明顯禁忌癥，婦檢結(jié)果顯示患者的陰道伸展性適合施源器放置。所有患者分為試驗組（n=20，使用自制固定器）和對照組（n=20，使用膠帶常規(guī)固定），計劃于外照射結(jié)束后行5次IGBT（單次物理劑量為6 Gy）。

1.4 IGBT定位

患者均先置入尿管排空膀胱，醫(yī)師完成施源器放置后進(jìn)行施源器固定：試驗組患者使用自制裝置固定，對照組患者使用膠帶常規(guī)固定。將患者推入CT模擬定位室，向膀胱注入150 mL生理鹽水，使用CT模擬機進(jìn)行定位掃描，層間距2.5 mm，掃描范圍上起宮腔管頂端上3 cm水平，下至坐骨結(jié)節(jié)下2 cm，掃描結(jié)束后將患者推入準(zhǔn)備室等待治療。為保障患者安全和避免施源器發(fā)生移動，整個轉(zhuǎn)運過程均使用專用轉(zhuǎn)運床。

1.5 計劃制作和執(zhí)行

所有患者的靶區(qū)勾畫工作均由同一高年資醫(yī)師根據(jù)歐洲放射治療與腫瘤協(xié)會婦科協(xié)作組推薦方案在Oncentra后裝計劃系統(tǒng)中完成，要求如下：

（1）靶區(qū)：高危臨床靶區(qū)（High Risk Clinical Target Volume，CTVhr）包括可見的腫瘤病灶和全部宮頸區(qū)域，中危臨床靶區(qū)（Intermediate Risk Clinical Target Volume，CTVir）包括CTVhr及不同安全邊界防止?jié)撛诘膫鞑ィ碈TVhr在前后方向外擴5 mm（考慮CTVhr前后方向為膀胱和直腸等正常組織限制），在上下左右方向外擴10 mm。

（2）OARs：包括膀胱、直腸、小腸和乙狀結(jié)腸。物理師制作并依據(jù)CTVhr‐D90（即90%體積CTVhr所接受的最小劑量）為6 Gy和QAR‐D2cc（即2 cm3正常組織所接受的最小劑量）小于處方劑量80%等限制要求來優(yōu)化近距離放療計劃，根據(jù)DVH圖評估靶區(qū)和OARs的劑量情況。結(jié)合外照射聯(lián)合IGBT，要求最終CTVhr‐D90等效生物劑量（Biologically Equivalent Dose，BED）到達(dá)80～90 Gy，膀胱D2cc‐BED小于90 Gy，直腸、小腸和乙狀結(jié)腸D2cc‐BED小于 75 Gy[13‐14]。

計劃經(jīng)醫(yī)師審核確定后，傳至治療室進(jìn)行近距離治療?？紤]到在制作評估計劃期間膀胱容積的變化，在實際治療前將患者膀胱排空后再次注入生理鹽水150 mL，即與定位掃描時保持一致。待治療結(jié)束后以相同條件再次進(jìn)行CT掃描定位，前后兩次圖像掃描時間間隔應(yīng)在2 h以內(nèi)。

1.6 評價指標(biāo)

1.6.1 施源器位移變化

將治療前后兩次掃描圖像傳入Oncentra計劃系統(tǒng)以宮腔管的頂點和基點在三維坐標(biāo)系中的坐標(biāo)作為參考點進(jìn)行融合（當(dāng)參考點位移>5 mm判定為施源器發(fā)生位移），評估施源器在患者左右（LR）、上下（SI）和前后（AP）等方向的位移情況。

1.6.2 評估不良反應(yīng)和近期療效

患者在治療期間每周至少1次血常規(guī)和婦檢，按照美國國立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)5.0版（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE V5.0） 將不良反應(yīng)分為0～V度（無、輕度、中度、重度、威脅生命、死亡）。

按照實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST V1.1）評價局部治療效果：① 完全緩解（Complete Response，CR）：腫瘤病灶完全消失；② 部分緩解（Partial Response，PR）：腫瘤病灶和基線水平比較，直徑減少大于等于30%；③ 疾病進(jìn)展（Progressive Disease，PD）：腫瘤病灶和基線水平比較，直徑增加大于等于20%；除外，必須滿足病灶直徑和的絕對值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展）；④ 病情穩(wěn)定（Stable Disease，SD）：腫瘤病灶直徑變化程度介于PR和PD兩者之間，即腫瘤病灶直徑減小程度沒達(dá)到PR，增加程度也沒達(dá)到PD水平。治療有效率即為（CR+PR）/總?cè)藬?shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

試驗組20名患者均完成5次IGBT，共計100次；對照組1名患者僅完成4次IGBT，其余19名患者完成5次IGBT，共計99次。

2.1 施源器位移情況

在LR、SI和AP方向，測量試驗組宮腔管施源器的頂點和基點位移情況共600次，發(fā)生位移共計66次，位移率11%；測量對照組宮腔管施源器的位移情況共594次，發(fā)生位移共計100次，位移率16.8%；兩組比較位移率差異有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=8.490，P=0.004）。試驗組宮腔管施源器頂點在LR和SI方向移位度均顯著小于對照組（t=‐2.056，‐2.114，P<0.05），試驗組宮腔管施源器基點在LR和SI方向移位度均顯著小于對照組（t=‐2.510，‐2.403，P<0.05）。所有患者施源器位移情況，見表1。

表1 兩組患者施源器位移情況比較（mm，±s）

表1 兩組患者施源器位移情況比較（mm，±s）

注：LR為患者左右方向，SI為患者頭腳方向，AP為患者腹背方向。

參考點 位移方向 試驗組 對照組 t值 P值宮腔管頂點位移距離LR 1.19±0.49 1.42±0.80 ‐2.510 0.013 SI 3.16±1.70 3.68±1.36 ‐2.403 0.017 AP 3.43±2.28 3.73±2.14 ‐0.979 0.329 LR 2.08±0.63 2.40±1.45 ‐2.056 0.042 SI 2.89±1.27 3.40±2.05 ‐2.114 0.036 AP 3.41±2.10 3.72±1.80 ‐1.101 0.272宮腔管基點位移距離

2.2 不良反應(yīng)

在治療期間患者均接受順鉑同步化療，故不良反應(yīng)較相近，試驗組和對照組具體的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。

表2 兩組患者急性放射損傷對比（例）

2.3 近期療效比較

患者在治療結(jié)束后1個月行查體和盆腔核磁共振等進(jìn)行復(fù)查，結(jié)合查體和影像學(xué)資料：試驗組CR+PR共計19人，治療有效率為95%（19/20），而對照組CR+PR共計18人，治療有效率為90%（18/20），兩組的治療有效率差異不具有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=‐0.427，P=0.669）。

3 討論

在西部欠發(fā)達(dá)地區(qū)，由于宮頸病變篩查工作尚不完善，大部分的宮頸癌患者確診時已發(fā)展為浸潤癌，導(dǎo)致其發(fā)病率和死亡率均居高不下。宮頸癌目前的治療模式以綜合治療為主，主要包括手術(shù)、放療和化療等，其中放療作為局部治療手段已廣泛應(yīng)用于各期宮頸癌的治療中，并且為無法行根治性外科手術(shù)切除的中晚期宮頸癌患者提供了治愈的可能，腔內(nèi)近距離治療聯(lián)合體外照射已成為中晚期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的治療模式[15‐18]。隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展與普及，CT、MRI等三維成像引導(dǎo)技術(shù)逐步應(yīng)用于宮頸癌的近距離治療中，大大改善了傳統(tǒng)二維后裝治療可能存在的靶區(qū)遺漏缺點[19]。由于需要將患者在施源器置入后需要推入CT模擬定位機室進(jìn)行定位，在轉(zhuǎn)移過程中以及治療過程中若有施源器移位會直接造成治療計劃無法準(zhǔn)確實施，并造成靶區(qū)及OAR受量不準(zhǔn)確，可能會造成腫瘤局部劑量缺失及OAR受量增加的風(fēng)險[20]。因此，針對宮頸癌近距離治療中施源器是否移位的研究具有重要意義。

當(dāng)在轉(zhuǎn)運患者中、或出現(xiàn)患者躁動或陰道收縮時，若施源器未行有效固定，可能出現(xiàn)位移甚至脫出的情況。施源器移位不但會影響靶區(qū)吸收劑量，也會對OAR的受量帶來較大的改變，特別那些是位置靠近子宮的器官，如膀胱、直腸、乙狀結(jié)腸等。施源器移位所引起的吸收劑量的改變，很可能導(dǎo)致靶區(qū)的吸收劑量過高或不足，同時也會可能造成OAR的吸收劑量過高，進(jìn)而增加了放射性膀胱炎和放射性直腸炎等并發(fā)癥的發(fā)生率。在李菲等[21]的研究中，經(jīng)應(yīng)用自制T型固定帶固定，使得施源器各方向位移均得到較好的控制。而在該研究中，通過使用自制施源器固定器，使得施源器在三維方向位移均得到較好的控制，尤其是左右、上下方向位移度均顯著少于對照組，施源器固定器有效控制了施源器的位移。De Leeuw等[22]對MRI引導(dǎo)下脈沖式三維近距離治療宮頸癌時施源器移位對靶區(qū)、OAR受量變化也進(jìn)行了相關(guān)研究。而在該研究中，通過使用固定器有效地保持了施源器的一致性，較好地杜絕了因施源器移位而造成的靶區(qū)及OAR劑量變化。通過比較兩組患者，發(fā)現(xiàn)試驗組近期治療有效率與對照組不存在統(tǒng)計學(xué)意義的差異，與文獻(xiàn)報道相當(dāng)，均達(dá)到90%左右[23‐25]；而所有患者均接受內(nèi)外聯(lián)合放射治療和同步化療，所表現(xiàn)的急性期不良反應(yīng)近似。

入組患者的遠(yuǎn)期療效以及不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步觀察，同時需要更多病例入組來得出更符合臨床實際的參數(shù)結(jié)果。在使用固定器過程中需兩人熟練操作，協(xié)助完成，一人控制施源器，另一人進(jìn)行固定。該固定器為一般性設(shè)計和制作，以后在此基礎(chǔ)上將嘗試開發(fā)智能化和適配多類型施源器的固定裝置。綜上所述，對于接受IGBT的宮頸癌患者，通過應(yīng)用自制施源器固定器，較好地降低了施源器移位率和位移程度，保持了治療過程中劑量分布的一致性，可以在臨床推廣使用。