孫守萍，辛芳芳，陳晶

（河南省信陽(yáng)市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 信陽(yáng) 464000）

作為以慢性無(wú)排卵及高雄激素血癥為特征的內(nèi)分泌性疾病，多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Cyndrome，PCOS）主要由內(nèi)分泌及代謝異常導(dǎo)致，可增加胰島素抵抗、2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）等多種合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量[1]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PCOS患者并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是指導(dǎo)患者治療方案合理制定及預(yù)后改善的關(guān)鍵。內(nèi)脂素是脂肪細(xì)胞因子之一,主要由內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生，研究表明，內(nèi)脂素在糖尿病患者或肥胖患者體內(nèi)表達(dá)高于正常人群[2]。因內(nèi)脂素被證實(shí)可降低脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖能力，使糖異生發(fā)生,可加重糖尿病的病變程度。因此認(rèn)為內(nèi)脂素也可能參與了PCOS患者T2DM的發(fā)生。除內(nèi)脂素外,脂聯(lián)素也被證實(shí)與血糖水平有關(guān)。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性生物活性多肽,主要由脂肪細(xì)胞分泌，可提高胰島素的敏感性，是穩(wěn)定機(jī)體血糖水平的關(guān)鍵[4]。報(bào)道顯示,妊娠期糖尿病患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平低于正常孕婦,脂聯(lián)素不僅參與妊娠期胰島素抵抗的發(fā)生,且對(duì)孕期孕婦的糖代謝也具有調(diào)節(jié)作用[5]。由此推測(cè)內(nèi)脂素、脂聯(lián)素可能均參與了PCOS并發(fā)T2DM的病理進(jìn)程。若本研究能證實(shí)血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素與本PCOS并發(fā)T2DM的關(guān)系，可指導(dǎo)未來(lái)疾病的早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)及干預(yù)?；诖耍狙芯恐攸c(diǎn)分析血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平與PCOS患者并發(fā)T2DM的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2018年1月-2019年1月期間醫(yī)院接受治療的52例PCOS患者，作為對(duì)照組；并選取同期于醫(yī)院接受治療的52例PCOS并發(fā)T2DM的患者，作為觀察組。對(duì)照組年齡29-35歲,平均年齡32.89±1.11歲；身體質(zhì)量指數(shù)BMI 23.8-28.6kg/m2,平均BMI 26.87±1.16kg/m2；初潮年齡12～16歲,平均初潮年齡14.65±0.45歲。觀察組年齡29～35歲，平均年齡33.12±1.06歲；BMI23.8～28.6kg/m2，平均BMI26.71±1.19kg/m2；初潮年齡12～16歲,平均初潮年齡14.43±0.56歲。統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比兩組一般資料（P＞0.05），有可對(duì)比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴PCOS符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)》[6]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵T2DM符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]內(nèi)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶臨床資料保存完整，包括就診資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查資料及其他檢查資料等。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴伴有重要臟器相關(guān)疾病的患者，如心肌炎、腎衰竭、腎結(jié)石、肺炎等；⑵伴有惡性腫瘤疾病的患者；⑶合并傳染性疾病或感染性疾病的患者；⑷合并免疫系統(tǒng)性疾病的患者。

1.2 檢測(cè)方法 ⑴基線資料的調(diào)查方法：采用醫(yī)院自制基線資料調(diào)查量表調(diào)查兩組患者的一般資料，Cronbach’sα系數(shù)為0.86，重測(cè)效度為0.88，包括PCOS家族史（有、無(wú)）、合并血脂紊亂（血清膽固醇≥5.2mmol/L）、合并下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常（經(jīng)促性腺激素釋放激素試驗(yàn)評(píng)估）、合并高雄激素血癥（血睪酮的增高＞7.0ng/ml）。⑵內(nèi)脂素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（Transforming growth factor-β，TGFβ）：全部患者均于入院1d后早晨接受上述指標(biāo)的檢測(cè)。抽取空腹?fàn)顟B(tài)下5ml外周肘靜脈血，使用智能型高效離心機(jī)（貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)(中國(guó))有限公司，Avanti JXN-30/26型）離心，以3000r/min的速度離心10min后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，全部計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),不符合正態(tài)分布用中分位數(shù)間距[M（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；變量間的相關(guān)性采用雙變量Spearman直線相關(guān)性檢驗(yàn)；各血清指標(biāo)與PCOS并發(fā)T2DM的關(guān)系分析采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（ROC），檢驗(yàn)各血清指標(biāo)預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM的價(jià)值，以曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)，AUC≤0.50；無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，0.50＜AUC＜0.70；預(yù)測(cè)價(jià)值較低，0.70＜AUC＜0.90；預(yù)測(cè)價(jià)值中等，AUC＞0.90；預(yù)測(cè)價(jià)值較高。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對(duì)照組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較觀察組血清IL-18、TGF-β、內(nèi)脂素水平均高于對(duì)照組，脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間其他資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2 各血清指標(biāo)與PCOS并發(fā)T2DM關(guān)系的Logistic回歸分析 將PCOS患者血清IL-18、TGF-β、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平分別作為協(xié)變量，T2DM發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），經(jīng)二元回歸分析后將全部錄入的資料納入，建立多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，血清IL-18、TGF-β、內(nèi)脂素水平過(guò)表達(dá)、脂聯(lián)素低表達(dá)與PCOS并發(fā)T2DM有關(guān)（OR＞1，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 各血清指標(biāo)與PCOS并發(fā)T2DM關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平分別作為檢驗(yàn)變量，T2DM發(fā)生情況作為狀態(tài)變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），繪制ROC曲線（見(jiàn)圖1、2），結(jié)果顯示,血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM的AUC＞0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。依據(jù)ROC曲線得出PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的cut-off值分別為33.395ng/ml、123.870pg/ml，在該cut-off值水平下，取特異性、敏感度。見(jiàn)表3。

圖1 內(nèi)脂素預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

表3 各指標(biāo)預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的效能分析

圖2 脂聯(lián)素預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

2.4 PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平間的相關(guān)性分析 采用雙變量Spearman直線相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平之間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.401，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平間的相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討論

PCOS作為常見(jiàn)內(nèi)分泌性疾病,可顯著增加T2DM、心血管疾病等多種疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外,PCOS不僅易引發(fā)內(nèi)分泌代謝失調(diào)，且可導(dǎo)致多種代謝功能紊亂，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[8]?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)于PCOS患者主要通過(guò)藥物治療，但對(duì)患者并發(fā)T2DM仍缺少相關(guān)分析。

劉靖芳等[9]研究指出,PCOS患者并發(fā)T2DM的發(fā)生率約為7.78%?？梢?jiàn)發(fā)生率之高。目前，已有研究證實(shí),PCOS的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體全身或局部炎癥反應(yīng)密切相關(guān),炎癥反應(yīng)的發(fā)生不僅可影響脂質(zhì)代謝，且參與了胰島素抵抗的發(fā)生及發(fā)展[10]。IL-18、TGF-β是臨床常見(jiàn)炎癥反應(yīng)因子,且本研究也證實(shí)了IL-18、TGF-β與PCOS患者并發(fā)T2DM有關(guān)，簡(jiǎn)單分析其原因?yàn)?，IL-18不僅與免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)有關(guān),且可進(jìn)一步加重PCOS患者炎癥反應(yīng)程度，增加胰島素抵抗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),不利于PCOS患者預(yù)后[11]。TGF-β已被證實(shí)與機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān),進(jìn)而增加PCOS患者并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)[12]。但I(xiàn)L-18、TGF-β已被諸多研究證實(shí)與T2DM的進(jìn)展有關(guān)，故本研究不在對(duì)二者在PCOS并發(fā)T2DM中的功能及作用機(jī)制進(jìn)行過(guò)多闡述。

大量相關(guān)研究顯示,脂肪組織可產(chǎn)生多種可有效維持糖脂代謝功能的細(xì)胞因子,而內(nèi)脂素是一種與胰島素作用極為相似的脂肪細(xì)胞因子,能夠使脂肪細(xì)胞迅速分化，使患者體內(nèi)積聚大量脂肪，影響糖脂代謝能力，增加胰島素抵生風(fēng)險(xiǎn)[13,14]。文獻(xiàn)指出,內(nèi)脂素過(guò)度表達(dá)可阻止相關(guān)脂肪細(xì)胞的生物氧化進(jìn)程，加重胰島細(xì)胞膜的損害程度[15]。脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的與胰島素抵抗密切相關(guān)的蛋白，與多種糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)[16]。研究表明，脂聯(lián)素不僅可降低血脂、血糖水平，且能夠阻止平滑肌增殖，降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清內(nèi)脂素水平高于對(duì)照組，脂聯(lián)素水平低于對(duì)照組,可見(jiàn)PCOS患者在伴發(fā)T2 DM后將表現(xiàn)出血清內(nèi)脂素表達(dá)升高、脂聯(lián)素表達(dá)降低的情況，該結(jié)果也初步提示了血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素表達(dá)與PCOS并發(fā)T2DM有關(guān)。且在進(jìn)一步的回歸分析中也證實(shí)了血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素表達(dá)是PCOS并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)因子。分析上述指標(biāo)異常表達(dá)增加PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的原因可能為：內(nèi)脂素水平的升高可加重炎癥反應(yīng)程度,進(jìn)一步損害胰島素受體功能，降低其敏感性，增加糖脂代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)[18]。而有報(bào)道顯示,糖脂代謝紊亂是發(fā)生T2 DM的危險(xiǎn)因素，故內(nèi)脂素升高，糖脂代謝紊亂嚴(yán)重，合并T2M風(fēng)險(xiǎn)增加。而脂聯(lián)素可減輕T2DM患者心血管損傷程度,可顯著降低胰島素抵抗發(fā)生幾率[19]。因脂聯(lián)素對(duì)糖脂代謝具有調(diào)節(jié)作用，是T2 DM患者糖脂代謝的保護(hù)因子之一,可顯著減少T2 DM患者發(fā)生代謝紊亂[20]。因此不難發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能夠有效保護(hù)脂肪代謝,提高還原型谷胱甘肽中和氧化應(yīng)激性因子的能力,是維持胰島細(xì)胞功能穩(wěn)定的關(guān)鍵，隨著脂聯(lián)素的降低，將影響個(gè)體胰島細(xì)胞功能的穩(wěn)定,使脂肪代謝發(fā)生紊亂,進(jìn)而造成T2DM的發(fā)生[21]。

最后本研究對(duì)各指標(biāo)預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值分析繪制了ROC曲線，結(jié)果顯示，血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平預(yù)測(cè)PCOS并發(fā)T2DM的AUC＞0.80，且以血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的cut-off值分別為33.395ng/ml、123.870pg/ml時(shí)，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。上述結(jié)果證實(shí)，血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素表達(dá)不僅是PCOS并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)因子,且可作為PCOS并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)關(guān)鍵標(biāo)志物。該結(jié)果也提示，若早期監(jiān)測(cè)PCOS患者的內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平有異常，可提前實(shí)施合理干預(yù)，如指導(dǎo)PCOS患者積極鍛煉，減輕體重，并減少脂肪和碳水化合物的攝入量，減少每天攝入的總熱量，改善脂聯(lián)素、內(nèi)脂素水平，可能對(duì)減少T2DM的發(fā)生，改善PCOS患者的預(yù)后有積極意義。此外，本研究還對(duì)PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平間的相關(guān)性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平之間呈負(fù)相關(guān)，提示PCOS患者血清內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平之間可能存在相互影響、相互作用，二者可能共同參與了PCOS患者T2DM的發(fā)生，但因相關(guān)研究較少，尚缺乏熏蒸依據(jù)作為證據(jù)支持，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，血清內(nèi)脂素過(guò)表達(dá)、脂聯(lián)素低表達(dá)與PCOS并發(fā)T2DM有關(guān)，可能是PCOS并發(fā)T2DM的風(fēng)險(xiǎn)因子，并可指導(dǎo)患者并發(fā)T2DM風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測(cè)與評(píng)估。