闞小堤

（中國(guó)平煤神馬集團(tuán)職業(yè)病防治院呼吸內(nèi)科，河南 平頂山 467000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，部分患者隨著疾病進(jìn)展會(huì)出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓（PH），使COPD發(fā)展為肺心病，造成患者預(yù)后不良[1,2]。尋找準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便的方法評(píng)估患者肺動(dòng)脈壓力對(duì)COPD的診療及預(yù)后有著極為重要的臨床價(jià)值[3]。血清胱抑素（Cys-C）與COPD加重密切相關(guān)，可通過調(diào)節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶平衡影響COPD進(jìn)展[4]。內(nèi)皮素-1（ET-1）通過調(diào)節(jié)作用收縮血管，是機(jī)體活性較強(qiáng)的多肽，參與肺部氣管炎癥反應(yīng)[5]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）可以反映炎癥反應(yīng)的激活程度，促進(jìn)下游炎癥因子播散，最終影響肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展[6]。因此，本研究探討血清Cys-C、ET-1及NLR與COPD合并PH的相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2020年3月于我院接受治療的118例COPD患者作為研究組，根據(jù)是否合并肺動(dòng)脈高壓 （肺動(dòng)脈收縮壓≥40mmHg）分為COPD合并PH組（n=66）和COPD無PH組（n=52）。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合慢阻肺全球創(chuàng)議（GLOD）中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；⑵符合《肺動(dòng)脈高壓診斷和治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；⑶精神、認(rèn)知功能正常；⑷患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、肺結(jié)核、先天性肺發(fā)育異常等其他引起肺損傷的疾??；⑵合并糖尿病、腎臟疾病、心腦血管疾病等可能引起Cys-C、ET-1及NLR水平變化的疾病；⑶合并左心功能不全、心臟瓣膜病、先天性心臟病等其他疾病引發(fā)的肺動(dòng)脈高壓；⑷妊娠或哺乳期婦女；⑸臨床資料不全者。兩組一般資料的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。另選同期于我院接受體檢的40例健康者作為對(duì)照組。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 超聲心動(dòng)圖檢查 使用飛利浦公司生產(chǎn)的Epiq7C型彩色多普勒超聲儀對(duì)所有患者進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，采用三尖瓣壓差法由擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師估測(cè)患者肺動(dòng)脈收縮壓。

1.2.2 血清Cys-C、ET-1、NLR水平檢測(cè) 兩組于清晨空腹抽取肘靜脈血5ml，離心后取上清液備用。使用美國(guó)貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU680全自動(dòng)生化分析儀，采用免疫比濁法檢測(cè)Cys-C濃度，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ET-1濃度；使用日本Sysmex XN-9000全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR值。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較研究組和對(duì)照組血清Cys-C、ET-1、NLR水平；⑵比較COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平；⑶分析血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；血清Cys-C、ET-1及NLR與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對(duì)照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較 研究組血清Cys-C、ET-1及NLR水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組和對(duì)照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較()

表2 研究組和對(duì)照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較()

組別 n研究組對(duì)照組118 40 t P Cys-C（mg/L）ET-1（ng/L）1.24±0.40 0.81±0.25 6.382 0.000 71.66±14.03 39.45±8.84 13.616 0.000 NLR 3.65±1.21 1.52±0.34 10.966 0.000

2.2 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較COPD合并PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平均高于COPD無PH組（P＜0.05）。見表3。

表3 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較（）

表3 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較（）

組別 n COPD合并PH組COPD無PH組66 52 t P Cys-C（mg/L）ET-1（ng/L）1.41±0.37 0.97±0.29 7.038 0.000 79.56±12.15 60.89±10.43 8.812 0.000 NLR 4.35±1.19 2.59±0.83 9.065 0.000

2.3 血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Cys-C、ET-1、NLR水平均與COPD合并肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)。見表4。

表4 血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性

3 討論

COPD是以氣流受限及呼吸道癥狀為主要特征的肺部疾病，主要是氣流受限及有毒顆粒引發(fā)的肺泡及氣道異常所致，具有進(jìn)行性發(fā)展、氣流受限不完全可逆等特點(diǎn)[9,10]。COPD患者在長(zhǎng)期氣流受限、創(chuàng)傷、反復(fù)感染等因素作用下會(huì)出現(xiàn)非特異性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞、重塑氣道壁結(jié)構(gòu)、增加肺循環(huán)阻力、重建肺血管，最終引發(fā)肺動(dòng)脈高壓，嚴(yán)重者還可能出現(xiàn)呼吸衰竭及心衰竭，對(duì)患者的生命安全造成了威脅[11]。因此，在COPD患者合并PH早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈壓異常變化，并通過干預(yù)措施緩解PH進(jìn)展對(duì)患者預(yù)后有著重要的臨床價(jià)值。

既往研究通常使用右心導(dǎo)管檢查、超聲心動(dòng)圖等方法診斷肺動(dòng)脈高壓，但前者需要較高的技術(shù)設(shè)備，并對(duì)患者有侵害性；后者對(duì)肺動(dòng)脈壓的計(jì)算受操作者主觀感覺影響，具有誤差[12]。血液指標(biāo)監(jiān)測(cè)是臨床診斷疾病的重要參考標(biāo)準(zhǔn)，具有可重復(fù)性強(qiáng)、操作便捷等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床診斷。Cys-C是堿性非糖化的低分子量蛋白質(zhì)，具有抗蛋白酶作用,能夠保護(hù)細(xì)胞在組織蛋白酶激活過程中被外源性及內(nèi)源性蛋白酶水解[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C水平與COPD的發(fā)生相關(guān)[14]。ET-1來自于血管內(nèi)皮細(xì)胞，是內(nèi)源性血管收縮調(diào)節(jié)因子，可以收縮血管，引發(fā)缺氧缺血，還可以促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放[15]。NLR含有淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等兩類白細(xì)胞亞型，可以較為準(zhǔn)確地反映患者炎癥反應(yīng)，是臨床判斷炎癥相關(guān)性呼吸系統(tǒng)疾病的常用指標(biāo)[16]。

本研究中研究組Cys-C、ET-1、NLR水平均高于對(duì)照組,提示Cys-C、ET-1、NLR均與COPD發(fā)生密切相關(guān)。分析原因?yàn)?，COPD一般是肺部感染所致，病原菌會(huì)使較多炎癥細(xì)胞聚集，并釋放出較多Cys-C,導(dǎo)致血清Cys-C水平異常升高。此外,COPD患者一般伴隨低氧血癥，炎癥細(xì)胞因缺氧常會(huì)釋放出大量的Cys-C，這是血清Cys-C水平升高的另一個(gè)原因[17]。肺臟是ET-1的合成及分泌場(chǎng)所，也是ET-1的靶器官，COPD患者在缺氧狀態(tài)和持續(xù)性炎癥反應(yīng)等因素作用下，內(nèi)皮下會(huì)沉積大量炎癥介質(zhì)，經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)和一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后，使肺血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌大量ET-1，最終導(dǎo)致ET-1水平升高[18]。單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在炎癥及感染等因素作用下會(huì)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-6等因子，刺激干細(xì)胞，導(dǎo)致血液中的中性粒細(xì)胞水平顯著升高，最終提高NLR水平。

本研究中COPD合并PH組血清Cys-C、ET-1、NLR水平 均高 于COPD無PH組，表 明 血 清Cys-C、ET-1、NLR可能參與了COPD合并PH的形成，與PH關(guān)系緊密。文獻(xiàn)報(bào)道提示PH的形成與肺血管重塑及炎癥反應(yīng)相關(guān)，內(nèi)源性抑制劑Cys-C和半胱氨酸組織蛋白酶的不平衡是引發(fā)病理性血管重塑的重要原因，Cys-C水平異常升高會(huì)調(diào)節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶活性平衡，對(duì)血管壁重塑造成影響[19]。在持續(xù)性炎癥反應(yīng)作用下，COPD合并PH患者的血管平滑肌細(xì)胞會(huì)釋放組織蛋白酶，進(jìn)而增加半胱氨酸蛋白酶的表達(dá)，損傷血管，引起重塑,機(jī)體為了避免損傷及重塑對(duì)血管的影響會(huì)合成Cys-C，升高其血清水平。在肺局部，ET-1經(jīng)旁分泌及內(nèi)分泌途徑收縮肺血管,有利于細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)肺血管重構(gòu)[20]。在長(zhǎng)期低氧狀態(tài)下，機(jī)體血管緊張素Ⅱ、TGF-β等血管活性物質(zhì)含量增加，會(huì)刺激ET-1合成。COPD合并PH患者的毛細(xì)血管內(nèi)高壓及微血管內(nèi)皮細(xì)胞切變應(yīng)力改變會(huì)促進(jìn)前內(nèi)皮素原基因表達(dá)，進(jìn)而合成大量ET-1[21]。NLR升高表明淋巴細(xì)胞數(shù)目減少或中性粒細(xì)胞數(shù)目增加，中性粒細(xì)胞能夠釋放小分子物質(zhì)，如過氧化物、中性蛋白水解酶，使血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)障礙，進(jìn)而影響前列環(huán)素、NO等血管活性物質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致肺血管收縮、重塑[22]。IL-6、IL-8等細(xì)胞因子的含量隨中性粒細(xì)胞數(shù)增加而升高，有利于調(diào)節(jié)骨形成蛋白2型受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積、成纖維細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞增殖，最終影響血管重塑。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C、ET-1、NLR水平均與COPD合并肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)，提示血清Cys-C、ET-1、NLR水平可作為臨床判斷COPD合并PH的參考指標(biāo)。

綜上所述，COPD合并PH患者血清Cys-C、ET-1、NLR水平有升高趨勢(shì)，三者與COPD患者肺動(dòng)脈壓力呈正相關(guān)，能夠指導(dǎo)臨床診斷COPD合并PH。