闞小堤

（中國平煤神馬集團職業(yè)病防治院呼吸內科，河南 平頂山 467000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，部分患者隨著疾病進展會出現(xiàn)肺動脈高壓（PH），使COPD發(fā)展為肺心病，造成患者預后不良[1,2]。尋找準確、簡便的方法評估患者肺動脈壓力對COPD的診療及預后有著極為重要的臨床價值[3]。血清胱抑素（Cys-C）與COPD加重密切相關，可通過調節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶平衡影響COPD進展[4]。內皮素-1（ET-1）通過調節(jié)作用收縮血管，是機體活性較強的多肽，參與肺部氣管炎癥反應[5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）可以反映炎癥反應的激活程度，促進下游炎癥因子播散，最終影響肺動脈高壓的進展[6]。因此，本研究探討血清Cys-C、ET-1及NLR與COPD合并PH的相關性，現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2020年3月于我院接受治療的118例COPD患者作為研究組，根據(jù)是否合并肺動脈高壓 （肺動脈收縮壓≥40mmHg）分為COPD合并PH組（n=66）和COPD無PH組（n=52）。納入標準：⑴符合慢阻肺全球創(chuàng)議（GLOD）中相關診斷標準[7]；⑵符合《肺動脈高壓診斷和治療指南》中相關診斷標準[8]；⑶精神、認知功能正常；⑷患者知情并簽署同意書。排除標準：⑴合并支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結核、先天性肺發(fā)育異常等其他引起肺損傷的疾??；⑵合并糖尿病、腎臟疾病、心腦血管疾病等可能引起Cys-C、ET-1及NLR水平變化的疾?。虎呛喜⒆笮墓δ懿蝗?、心臟瓣膜病、先天性心臟病等其他疾病引發(fā)的肺動脈高壓；⑷妊娠或哺乳期婦女；⑸臨床資料不全者。兩組一般資料的比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。另選同期于我院接受體檢的40例健康者作為對照組。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 超聲心動圖檢查 使用飛利浦公司生產的Epiq7C型彩色多普勒超聲儀對所有患者進行超聲心動圖檢查，采用三尖瓣壓差法由擁有豐富經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師估測患者肺動脈收縮壓。

1.2.2 血清Cys-C、ET-1、NLR水平檢測 兩組于清晨空腹抽取肘靜脈血5ml，離心后取上清液備用。使用美國貝克曼庫爾特公司生產的AU680全自動生化分析儀，采用免疫比濁法檢測Cys-C濃度，酶聯(lián)免疫吸附法檢測ET-1濃度；使用日本Sysmex XN-9000全自動血液分析儀檢測淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)，計算NLR值。

1.3 觀察指標 ⑴比較研究組和對照組血清Cys-C、ET-1、NLR水平；⑵比較COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平；⑶分析血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動脈高壓的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用（）表示，兩組間比較采用t檢驗；血清Cys-C、ET-1及NLR與COPD合并肺動脈高壓的相關性采用Pearson相關性分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究組和對照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較 研究組血清Cys-C、ET-1及NLR水平均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 研究組和對照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較()

表2 研究組和對照組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較()

組別 n研究組對照組118 40 t P Cys-C（mg/L）ET-1（ng/L）1.24±0.40 0.81±0.25 6.382 0.000 71.66±14.03 39.45±8.84 13.616 0.000 NLR 3.65±1.21 1.52±0.34 10.966 0.000

2.2 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較COPD合并PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平均高于COPD無PH組（P＜0.05）。見表3。

表3 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較（）

表3 COPD合并PH組和COPD無PH組血清Cys-C、ET-1及NLR水平的比較（）

組別 n COPD合并PH組COPD無PH組66 52 t P Cys-C（mg/L）ET-1（ng/L）1.41±0.37 0.97±0.29 7.038 0.000 79.56±12.15 60.89±10.43 8.812 0.000 NLR 4.35±1.19 2.59±0.83 9.065 0.000

2.3 血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動脈高壓的相關性Pearson相關性分析結果顯示，血清Cys-C、ET-1、NLR水平均與COPD合并肺動脈高壓呈正相關。見表4。

表4 血清Cys-C、ET-1、NLR水平與COPD合并肺動脈高壓的相關性

3 討論

COPD是以氣流受限及呼吸道癥狀為主要特征的肺部疾病，主要是氣流受限及有毒顆粒引發(fā)的肺泡及氣道異常所致，具有進行性發(fā)展、氣流受限不完全可逆等特點[9,10]。COPD患者在長期氣流受限、創(chuàng)傷、反復感染等因素作用下會出現(xiàn)非特異性炎癥反應，進而破壞血管內皮細胞、重塑氣道壁結構、增加肺循環(huán)阻力、重建肺血管，最終引發(fā)肺動脈高壓，嚴重者還可能出現(xiàn)呼吸衰竭及心衰竭，對患者的生命安全造成了威脅[11]。因此，在COPD患者合并PH早期及時發(fā)現(xiàn)肺動脈壓異常變化，并通過干預措施緩解PH進展對患者預后有著重要的臨床價值。

既往研究通常使用右心導管檢查、超聲心動圖等方法診斷肺動脈高壓，但前者需要較高的技術設備，并對患者有侵害性；后者對肺動脈壓的計算受操作者主觀感覺影響，具有誤差[12]。血液指標監(jiān)測是臨床診斷疾病的重要參考標準，具有可重復性強、操作便捷等優(yōu)點，廣泛應用于臨床診斷。Cys-C是堿性非糖化的低分子量蛋白質，具有抗蛋白酶作用,能夠保護細胞在組織蛋白酶激活過程中被外源性及內源性蛋白酶水解[13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C水平與COPD的發(fā)生相關[14]。ET-1來自于血管內皮細胞，是內源性血管收縮調節(jié)因子，可以收縮血管，引發(fā)缺氧缺血，還可以促進炎癥介質釋放[15]。NLR含有淋巴細胞及中性粒細胞等兩類白細胞亞型，可以較為準確地反映患者炎癥反應，是臨床判斷炎癥相關性呼吸系統(tǒng)疾病的常用指標[16]。

本研究中研究組Cys-C、ET-1、NLR水平均高于對照組,提示Cys-C、ET-1、NLR均與COPD發(fā)生密切相關。分析原因為，COPD一般是肺部感染所致，病原菌會使較多炎癥細胞聚集，并釋放出較多Cys-C,導致血清Cys-C水平異常升高。此外,COPD患者一般伴隨低氧血癥，炎癥細胞因缺氧常會釋放出大量的Cys-C，這是血清Cys-C水平升高的另一個原因[17]。肺臟是ET-1的合成及分泌場所，也是ET-1的靶器官，COPD患者在缺氧狀態(tài)和持續(xù)性炎癥反應等因素作用下，內皮下會沉積大量炎癥介質，經(jīng)過免疫調節(jié)和一系列信號轉導后，使肺血管內皮細胞合成并分泌大量ET-1，最終導致ET-1水平升高[18]。單核巨噬細胞系統(tǒng)在炎癥及感染等因素作用下會產生轉化生長因子、粒細胞集落刺激因子、IL-6等因子，刺激干細胞，導致血液中的中性粒細胞水平顯著升高，最終提高NLR水平。

本研究中COPD合并PH組血清Cys-C、ET-1、NLR水平 均高 于COPD無PH組，表 明 血 清Cys-C、ET-1、NLR可能參與了COPD合并PH的形成，與PH關系緊密。文獻報道提示PH的形成與肺血管重塑及炎癥反應相關，內源性抑制劑Cys-C和半胱氨酸組織蛋白酶的不平衡是引發(fā)病理性血管重塑的重要原因，Cys-C水平異常升高會調節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶活性平衡，對血管壁重塑造成影響[19]。在持續(xù)性炎癥反應作用下，COPD合并PH患者的血管平滑肌細胞會釋放組織蛋白酶，進而增加半胱氨酸蛋白酶的表達，損傷血管，引起重塑,機體為了避免損傷及重塑對血管的影響會合成Cys-C，升高其血清水平。在肺局部，ET-1經(jīng)旁分泌及內分泌途徑收縮肺血管,有利于細胞增殖及細胞外基質合成，促進肺血管重構[20]。在長期低氧狀態(tài)下，機體血管緊張素Ⅱ、TGF-β等血管活性物質含量增加，會刺激ET-1合成。COPD合并PH患者的毛細血管內高壓及微血管內皮細胞切變應力改變會促進前內皮素原基因表達，進而合成大量ET-1[21]。NLR升高表明淋巴細胞數(shù)目減少或中性粒細胞數(shù)目增加，中性粒細胞能夠釋放小分子物質，如過氧化物、中性蛋白水解酶，使血管內皮功能出現(xiàn)障礙，進而影響前列環(huán)素、NO等血管活性物質的釋放，最終導致肺血管收縮、重塑[22]。IL-6、IL-8等細胞因子的含量隨中性粒細胞數(shù)增加而升高，有利于調節(jié)骨形成蛋白2型受體、血管內皮生長因子的表達，使細胞外基質沉積、成纖維細胞及血管平滑肌細胞增殖，最終影響血管重塑。本研究還發(fā)現(xiàn)，血清Cys-C、ET-1、NLR水平均與COPD合并肺動脈高壓呈正相關，提示血清Cys-C、ET-1、NLR水平可作為臨床判斷COPD合并PH的參考指標。

綜上所述，COPD合并PH患者血清Cys-C、ET-1、NLR水平有升高趨勢，三者與COPD患者肺動脈壓力呈正相關，能夠指導臨床診斷COPD合并PH。