周 偉，楊 爽，陳 鳴，封 亮，王文娥

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院藥學部，陜西 西安 710061)

頭孢噻利是1998在日本上市的一種新型注射用的第4代頭孢菌素類抗菌藥物，其可以通過抑制細菌細胞壁黏肽鏈的交叉連接而影響細胞壁的合成，產生廣譜的殺菌效應，兩性離子的結構特性使其能夠迅速穿過細菌細胞膜在細胞內富集，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有良好的抗菌活性。而且，頭孢噻利對β-內酰胺酶有較高的穩(wěn)定性，耐藥性相對較低，毒性反應較少，安全性較高，已成為一種治療嚴重感染的重要抗菌藥物，被臨床廣泛應用于呼吸道感染、尿路感染、血流感染、皮膚軟組織感染和婦產科感染等多種感染。作為重癥感染常用藥物，頭孢噻利的藥品說明書提示其不良反應有休克、過敏、痙攣、意識障礙、腎臟障礙、血液障礙、大腸炎、皮膚障礙、間質性肺炎、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥以及維生素K、維生素B缺乏癥，還有其他如全身倦怠感、頭痛、呼吸困難、末梢冷感、低血壓、惡心及嘔吐等不良反應，但并未對其不良反應發(fā)生的頻度、嚴重程度及預后等信息進行具體描述。上市初期，研究認為頭孢噻利臨床耐受性良好，不良反應發(fā)生率較低且癥狀大多輕微，停藥后短期內可恢復正常[1]。近年來，隨著頭孢噻利在臨床應用的不斷深化，其不良反應的報道也逐漸增多。因此，本研究對頭孢噻利上市以來的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)相關臨床資料進行回顧性統計分析，尋找其ADR發(fā)生的規(guī)律和特點，以期為臨床安全用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

分為同期對照臨床研究、非比較性病案報告和ADR個案報告3類文獻進行分類檢索與搜集[2]。(1)納入標準：以頭孢噻利為研究藥物，詳細記錄了ADR具體數量及表現的比較性和非比較性研究，個案報道要記錄患者的基本情況及ADR的具體情況。(2)排除標準：①重復發(fā)表的文獻(保留報告內容更為詳實或者日期靠前的文獻)；②綜述性報告；③相關信息不完善以及大會論文病例報道。

1.2 文獻檢索策略

以“頭孢噻利”和“不良反應”為中文檢索詞，以“cefoselis”“CFSL”“FK037”和“ADR”或“Adverse reaction”為英文檢索詞進行檢索，從中國知網數據庫、維普中文科技期刊數據庫、萬方數據庫和PubMed等數據庫檢索建庫至2020年1月公開發(fā)表的使用頭孢噻利發(fā)生ADR的文獻資料。

1.3 統計分析方法

運用Excel軟件，建立病例資料數據庫，采用回顧性的研究方法，分別整理歸納和統計分析病例報告中的相關資料。同期對照臨床研究和非比較性病案報告統計內容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、使用頭孢噻利患者數、發(fā)生ADR患者數、ADR累及器官和(或)系統及臨床表現(以《WHO藥品不良反應術語集》為標準進行分類和統計)。個案報告統計內容包括第一作者、文章題目、發(fā)表源、發(fā)表年份、發(fā)生ADR患者數、患者的性別、年齡、主要原患疾病、過敏史、ADR發(fā)生時間、ADR累及器官和(或)系統及臨床表現、ADR的治療及轉歸等。

2 結果

2.1 同期對照臨床研究和非比較性病案報告

共檢索出同期對照臨床研究20篇，有18篇具體描述了ADR發(fā)生例數，排除1篇未報道ADR具體類型所占數量的文獻，有17篇文獻納入ADR發(fā)生率的計算；非比較性病案報告3篇。納入文獻的基本信息見表1。文獻中使用頭孢噻利合計1 218例，報告ADR 121例，ADR發(fā)生率為9.93%；其中肝膽系統反應發(fā)生率最高(3.69%，45例)，其次為胃腸系統反應(2.38%，29例)，見表2。ADR累及器官和(或)系統及臨床表現見表3，臨床表現以氨基轉移酶升高、惡心、頭痛頭暈及皮疹等最為常見。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Basic information of involved studies

表2 頭孢噻利致ADR的類型及其發(fā)生率Tab 2 Types and incidences of ADR induced by cefoselis

表3 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統及主要臨床表現(同期對照臨床研究和非比較性病案報告)Tab 3 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(controlled clinical studies and non-comparative case reports at the same period)

2.2 個案報告

2.2.1 文獻基本情況：共收集頭孢噻利致ADR個案報告文獻8篇[3-10]，涉及的醫(yī)藥期刊有《海峽藥學》《醫(yī)學理論與實踐》《北方藥學》《中國醫(yī)院藥學雜志》《中國血液凈化》《求醫(yī)問藥》《中國藥房》和《抗感染藥學》8種，共報道ADR 11例。

2.2.2 患者性別及年齡分布：共提取有效病例11例，其中男性患者9例(占81.82%)，女性患者2例(占18.18%)，男性

患者明顯多于女性患者；年齡35～87歲，主要集中于>60歲人群，尤其>80歲的高齡患者，見表4。

表4 不同性別使用頭孢噻利發(fā)生ADR患者的年齡分布[例(%)]Tab 4 Distribution of patients’ age and gender in ADR cases induced by cefoselis[cases(%)]

2.2.3 患者的主要原發(fā)疾病及用藥情況：患者的主要原發(fā)疾病方面，呼吸系統感染5例(占45.45%)，消化系統感染5例(占45.45%)，泌尿系統感染1例(占9.09%)。所有患者的頭孢噻利給藥頻次均為1日2次；7例患者單次劑量為1.0 g，2例為1.5 g，1例為2.0 g，1例未提及。

2.2.4 患者過敏史和ADR發(fā)生時間：11例發(fā)生ADR的患者中，僅1例患者(占9.09%)提及對青霉素有過敏史，其余患者過敏史不詳。ADR發(fā)現時間最快在首次用藥7 h即出現，最遲則在連續(xù)用藥5 d后(2例)發(fā)現；給藥2～3 d出現的ADR病例數最多，共8例(占72.73%)。

2.2.5 ADR累及器官和(或)系統及臨床表現：頭孢噻利致ADR主要累及神經系統，以意識障礙等中樞神經系統癥狀為主，見表5。

表5 頭孢噻利致ADR累及器官和(或)系統及主要臨床表現(個案報道)Tab 5 Organs/systems involved in ADR induced by cefoselis and its main clinical manifestations(individual case report)

2.2.6 ADR的治療及轉歸：除1例患者未報道治療及轉歸情況外，其余患者均通過停藥、減量、更換抗菌藥物及停藥進行血液透析后癥狀好轉。

3 討論

第4代頭孢菌素抗革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌的活性以及對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性均較第3代頭孢菌素有所增強[11-12]。頭孢噻利為臨床應用較為廣泛的第4代頭孢菌素，可以快速穿透身體各部位組織和體液，藥物分布廣范[13]；而且，其血清蛋白結合率較低，在較高劑量時也可以有效地穿過血-腦脊液屏障，在腦內形成較高的藥物濃度，是頭孢菌素中較少的可用于中樞神經系統感染的藥物[14]。相對的，頭孢噻利在治療其他部位感染時，由于其穿透血-腦脊液屏障的能力較強，也增加了中樞神經系統不良反應的發(fā)生風險，頭孢噻利很早就被證實會引起實驗小鼠的腦功能紊亂而出現癲癇，提示其有神經毒性[15]。這與本研究結果一致，特別是個案報告的頭孢噻利相關中樞神經系統障礙占比高達88.24%，尤其是治療老年患者的嚴重感染時。

頭孢噻利自上市以來就間斷有臨床研究關注其不良反應，2009年以后我國的相關報道也逐漸增加，這可能與其臨床應用在國內逐漸普及有關。對同期對照臨床研究和非比較性病案報告文獻的統計結果顯示，頭孢噻利常見的ADR以輕度的氨基轉移酶升高、胃腸道反應(如惡心、嘔吐)、頭痛頭暈以及皮疹為主，停藥后皆好轉。朱雅艷等[16]的研究認為，頭孢噻利引起氨基轉移酶升高與高齡(年齡>65歲)、日劑量>3 g、腎功能不全、聯合應用多種抗菌藥物以及原患心臟疾病有關，因此，雖然頭孢噻利引起的ADR較少，但對于高?；颊?，用藥期間應注意加強監(jiān)測，發(fā)現異常應及時減量或停藥。

頭孢噻利致ADR的個案報告較少，但明顯集中于>60歲的老年患者(9例，占81.82%)，這與老年人特殊的生理特點有很大的關系。老年人隨著年齡的不斷增長，其各組織及器官的功能都在逐漸減退，特別是與藥物代謝緊密相關的肝臟和腎臟對有些藥物的代謝明顯減慢，藥動學和藥效學較青年人均有較大差距，對藥物的反應性顯著增加；而且，老年人由于基礎疾病較多，用藥較為復雜，不同藥物之間的相互作用也增加了ADR的發(fā)生風險[17]。因此，建議對于老年患者選擇抗菌藥物時一定要嚴格掌握適應證，及時評估患者的臨床綜合狀況，個體化給藥，嚴格控制給藥濃度、劑量及速度，盡量減少聯合用藥，最大程度地降低ADR的發(fā)生率[18-19]。頭孢噻利的藥品說明書中明確提示，高齡患者容易發(fā)生腎功能降低，并且造成持續(xù)高血藥濃度，導致重度的痙攣、意識障礙等中樞神經系統癥狀，原則上禁止使用，必須使用時，初始應采用低劑量(1次0.5 g)，并且需要留意監(jiān)測腎功能。另外，藥品說明書提示，含透析患者在內的腎功能不全患者，應禁止使用頭孢噻利，該藥主要通過腎小球濾過后排泄，>99%的藥物都是以原型藥排出體外，而其在腎功能減退患者體內的消除半衰期會顯著延長，容易引起藥物蓄積中毒。但是，本研究所收集的個案報告中，高齡患者初始劑量均未做出減量調整，且有4例患者都有較嚴重的腎病，屬于禁忌證下用藥。發(fā)生凝血障礙的患者為85歲高齡，腎功能失常且長期服用華法林，醫(yī)師超禁忌證選擇頭孢噻利抗感染治療，且并未對華法林和頭孢噻利做出相應的劑量調整[10]。過低的腎排泄引起的持續(xù)高血藥濃度可導致腸內菌群的過度抑制，維生素K的合成急劇減少。而華法林主要通過抑制維生素K的還原而抑制維生素K依賴性凝血因子的活化，從而產生抗凝作用[20]。華法林與頭孢噻利同時使用，很容易導致維生素K依賴性凝血障礙。建議臨床應用抗菌藥物時，應加強治療藥物篩選，嚴格根據細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結果，同時結合藥物、細菌流行病學及ADR等相關信息，合理選用。

頭孢噻利致ADR的發(fā)生時間主要集中在給藥2～3 d，這可能與藥物蓄積時間有關，提示臨床需特別留意用藥初期患者狀況，及時發(fā)現問題。有病例報告患者聯合應用了利尿劑布美他尼和螺內酯，而頭孢噻利與利尿劑合用有加劇腎功能障礙的風險，因此，臨床用藥時也應關注藥物相互作用的問題。

總之，臨床應用頭孢噻利應注意以下幾點：(1)嚴格掌握用藥適應證，根據細菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗結果慎重選擇；(2)腎功能不全患者原則上禁用該藥，必須應用時，給藥劑量應相應減少并適當延長給藥間隔，同時加強血藥濃度監(jiān)測，特別是用藥2～3 d時[21]；(3)有中樞神經系統疾病和癲癇發(fā)作史的患者慎用或小劑量應用；(4)特殊人群(如老人及兒童)應加強ADR監(jiān)測[22]；(5)加強基礎疾病復雜的患者，特別是患有心臟疾病患者的用藥監(jiān)測；(6)關注用藥復雜患者頭孢噻利相關的藥物相互作用。隨著醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，大量新型抗菌藥物不斷研發(fā)問世，在給抗感染治療帶來更多選擇的同時也增加了治療的風險。抗菌藥物選擇不當，不僅不能及時控制感染，還會增加ADR發(fā)生風險，甚至導致細菌耐藥性產生。提示應加強醫(yī)師及臨床藥師對藥學前沿及專業(yè)知識的培訓與學習，不斷更新知識，提高合理用藥意識，及時整合重癥患者治療藥物，盡量避免使用易發(fā)生ADR的藥物，同時避免使用容易發(fā)生相互作用的藥物，加強ADR監(jiān)測工作，盡量減少或避免ADR發(fā)生，確保患者安全、有效、經濟用藥。