莫小蘭，鐘 岑，鐘緯璇，梁業(yè)梅，何艷玲，和 凡，歐定宏，陳怡祿#

(1.廣州醫(yī)科大學附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學部，廣東 廣州 510623； 2.廣州中醫(yī)藥大學金沙洲醫(yī)院藥學部，廣東 廣州 510168； 3.廣東藥科大學藥學系，廣東 廣州 510006)

免疫抑制劑是一類能通過抑制與殺傷機體免疫細胞(T細胞、B細胞和巨噬細胞等)的增殖和功能，或影響抗體形成，從而抑制免疫反應的藥物。在臨床上被用于器官移植抗排斥反應和自身免疫病等疾病的治療，在延長移植物存活時間、延緩免疫病病情發(fā)展及惡化方面具有重要作用[1]。常見的新型免疫抑制劑有他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司等。然而，隨著免疫抑制劑在兒科的廣泛應用，不合理用藥現(xiàn)象逐漸增多。免疫抑制劑的不良反應較多，且兒童患者的藥動學、藥效學顯著異于成人，使用不當容易產(chǎn)生毒性反應，可能對患兒的生長發(fā)育產(chǎn)生影響。為了促進兒童患者免疫抑制劑的合理使用，本研究對廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(以下簡稱“我院”)使用他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司等常用免疫抑制劑的處方進行回顧性分析，總結出目前存在的用藥問題，為今后免疫抑制劑的合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

運用我院的處方分析系統(tǒng)，提取2019—2020年我院兒科涉及使用免疫抑制劑(他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯及西羅莫司)的全部處方，從中隨機抽取3 318張。處方診斷涵蓋的疾病種類包括器官移植，干細胞移植，腎臟、風濕免疫性疾病，中樞神經(jīng)免疫性疾病及血管、淋巴管疾病等。

1.2 方法

根據(jù)《北京市醫(yī)療機構處方專項點評指南(試行)》[2]中的處方點評要求，結合處方診斷，查閱相關臨床指南、共識等循證證據(jù)[1，3-20](部分重要指南及專家共識見表1)，對4種免疫抑制劑處方的適應證適宜性、給藥途徑適宜性、劑型適宜性、用法與用量適宜性、聯(lián)合用藥適宜性以及血藥濃度監(jiān)測規(guī)范性進行專項點評。

表1 兒科常用免疫抑制劑處方專項點評相關的部分重要指南及專家共識Tab 1 Some important guidelines and expert consensus related to the special review of commonly used immunosuppressant prescriptions in pediatrics

2 結果

2.1 患兒的基本資料

3 318張兒科常用免疫抑制劑處方涉及3 318例患兒，其中男性患兒1 756例，女性患兒1 562例；平均年齡為(9.5±4.5)歲；器官移植35例，干細胞移植118例，腎臟、風濕免疫性疾病3 057例，中樞神經(jīng)免疫性疾病26例，血管、淋巴管疾病82例，見表2—3。

表2 3 318張兒科常用免疫抑制劑處方的基本信息Tab 2 Basic information of 3，318 commonly used immunosuppressant prescriptions in pediatrics

表3 兒童患者使用免疫抑制劑的疾病診斷Tab 3 Diagnosis of diseases in children with immunosuppressant

2.2 處方點評結果及主要問題

3 318張兒科常用免疫抑制劑處方中，有138張?zhí)幏酱嬖诓缓侠砬闆r，處方不合理率為4.2%；不合理類型主要為聯(lián)合用藥不合理、用法與用量不合理、無適應證或超適應證用藥、重復給藥及超療程給藥等，見表4。另外，免疫抑制劑的不良反應較多，且常與治療劑量呈相關性，兒童作為特殊人群，對其使用免疫抑制劑更需格外謹慎，應在調(diào)整治療方案的過程中監(jiān)測血藥濃度的變化。然而本研究中發(fā)現(xiàn)，存在調(diào)整用藥后未及時監(jiān)測血藥濃度、測濃度后未及時調(diào)整劑量以及疾病穩(wěn)定期長期未跟蹤血藥濃度等問題。

表4 138張兒科常用免疫抑制劑不合理處方情況Tab 4 One hundred and thirty-eight irrational prescriptions for commonly used immunosuppressant in pediatrics

3 討論

3.1 無適應證或超適應證用藥

免疫抑制劑的超說明書用藥現(xiàn)象在臨床普遍存在。本次點評的處方中，共有24張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的17.4%)存在無適應證或超說明書(超適應證)用藥的情況，主要包括用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、狼瘡性腎炎、共濟失調(diào)、再生障礙性貧血以及原發(fā)性免疫性血小板減少癥等疾病的治療。上述超適應證用藥，基本都有國內(nèi)外指南或專家共識作為證據(jù)支持，屬于具有正當理由的超說明書用藥，但在處方中漏寫相應適應證。根據(jù)廣東省藥學會《超藥品說明書用藥目錄(2019年版)》[7]，超說明書用藥的適應證中，環(huán)孢素可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡；嗎替麥考酚酯、他克莫司可用于腎病綜合征和狼瘡性腎炎。但是，目前上述藥物的藥品說明書中缺乏關于治療以上疾病的詳細說明。而兒童作為特殊人群，開展藥物臨床試驗較難，相關的用藥信息更是較成人少。另外，即使已有部分循證醫(yī)學證據(jù)支持，兒科免疫抑制劑的超說明書用藥也依然存在不良反應多、潛在醫(yī)療風險多等多方面的問題。因此，臨床醫(yī)師在超說明書治療時，要以權威行業(yè)學會所制定的相關用藥指南和共識為依據(jù)[4，6，10，14]，按照推薦的用藥指征、禁忌證、用法及用量來使用，同時遵循該醫(yī)療機構的超說明書用藥管理流程及處方規(guī)范，制訂適用于兒童患者的用藥方案。

3.2 用法與用量不合理

合理的給藥劑量是保證藥物治療安全性及有效性的關鍵，尤其是在移植抗排斥反應的治療中，需要在低劑量發(fā)生移植物排斥和高劑量產(chǎn)生毒性之間取得平衡。本次點評中發(fā)現(xiàn)，共有35張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的25.4%)存在用法與用量不合理的情況，多數(shù)患兒服藥后的血藥濃度未達到推薦水平[21]，但在后續(xù)治療中并未及時對免疫抑制劑的用量進行調(diào)整。可能的原因是，一方面，不同年齡段兒童的生長發(fā)育程度不同，體內(nèi)藥動學隨年齡變化較大，尤其是低齡兒童藥物代謝酶表達變化更大，且免疫抑制劑受代謝酶影響大，未及時監(jiān)測藥物濃度調(diào)整劑量勢必會造成療效不足或出現(xiàn)不良反應。另一方面，疾病的不同階段對應的免疫抑制劑濃度水平也不同。例如，疾病誘導期與緩解期、移植后早期與移植后穩(wěn)定期的藥物濃度需達到的水平不同，不同階段所需的藥物劑量也不同。要求臨床醫(yī)師密切關注患者的疾病進程，及時監(jiān)測血藥濃度繼而調(diào)整劑量，避免藥品不良事件的發(fā)生。

3.3 聯(lián)合用藥不合理

本次點評中發(fā)現(xiàn)，51張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)37.0%)存在聯(lián)合用藥不合理的情況。處方中所合用的藥物與免疫抑制劑存在體內(nèi)相互作用，可能導致免疫抑制劑的濃度、療效改變，甚至產(chǎn)生不良反應。具體情況如下：(1)環(huán)孢素與伏立康唑、華法林聯(lián)合應用。環(huán)孢素、伏立康唑和華法林均主要經(jīng)CYP3A4在肝臟內(nèi)代謝。環(huán)孢素與伏立康唑聯(lián)合應用時，后者會抑制CYP3A4介導的環(huán)孢素的肝臟代謝，導致環(huán)孢素的全身暴露量增加，易引起毒性反應[22-23]。環(huán)孢素與華法林聯(lián)合應用時，對代謝的競爭作用也會導致體內(nèi)環(huán)孢素水平的改變[24]。基于環(huán)孢素治療窗窄，生物利用度、藥動學個體差異大和不良反應多的特點，其應避免與上述藥物聯(lián)合應用，并應對環(huán)孢素進行血藥濃度監(jiān)測，以達到治療效果，降低不良反應發(fā)生的風險。但在病例回顧時發(fā)現(xiàn)，所有病例用藥后均未及時進行血藥濃度監(jiān)測，對于藥物相互作用的問題缺乏關注。(2)他克莫司與克拉霉素、螺內(nèi)酯聯(lián)合應用?？死顾嘏c他克莫司對CYP3A4的競爭作用會導致他克莫司的代謝抑制，使他克莫司血漿濃度顯著升高，增加他克莫司中毒的風險[25]。回顧同時開具克拉霉素和他克莫司的處方，發(fā)現(xiàn)均未對聯(lián)合用藥后他克莫司的血藥濃度進行監(jiān)測。螺內(nèi)酯屬于保鉀利尿劑，可抑制遠曲小管的鈉-鉀交換。曾有使用他克莫司治療發(fā)生高鉀血癥的報道[26]。他克莫司與螺內(nèi)酯合用有增加毒副作用的風險，應謹慎對待2種藥物的聯(lián)合應用，若存在必須合用的情況，須完善用藥后血藥濃度、血鉀水平的監(jiān)測。(3)嗎替麥考酚酯與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合應用。藥品說明書中指出，曾有嗎替麥考酚酯與阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合應用導致麥考酚酸谷值濃度在服藥當日降低54%的報道，兩者合用可能會降低麥考酚酸血藥濃度，影響治療的有效性。但臨床缺乏相關的研究，建議在今后的工作中可提高該方面的關注度。(4)他克莫司/環(huán)孢素與貫葉連翹聯(lián)合應用。有病例報告，貫葉連翹與他克莫司/環(huán)孢素合用后，均可使后兩者血藥濃度顯著降低[27]。原因可能是由于貫葉連翹是CYP450的強誘導劑或通過調(diào)節(jié)P糖蛋白的活性導致。因此，臨床使用他克莫司和環(huán)孢素時，需提醒醫(yī)師和教育患者避免同時服用貫葉連翹。(5)他克莫司與含黃芪中成藥聯(lián)合應用。本次點評中發(fā)現(xiàn)，1例難治性腎病綜合征患兒，在合用含黃芪的中藥復方制劑后，他克莫司的血藥濃度顯著降低。較充分的證據(jù)顯示，黃芪可上調(diào)CYP3A4和P糖蛋白的表達并增強P糖蛋白的活性。分析該案例，黃芪可能是促進他克莫司代謝和藥物外排的主要因素，從而導致了他克莫司血藥濃度出現(xiàn)顯著降低。建議在今后的臨床工作中密切關注他克莫司與含黃芪中成藥的相互作用，并進行實驗驗證[28]。

3.4 血藥濃度監(jiān)測不合理

本次點評中發(fā)現(xiàn)，16張?zhí)幏?占不合理處方數(shù)的11.6%)存在給藥后未及時進行血藥濃度監(jiān)測的情況。免疫抑制劑屬于狹窄治療指數(shù)藥物，其療效、毒性與血藥濃度密切相關。《器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范(2019版)》[1]、《兒童激素敏感、復發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》[4]、《中國兒童肝移植臨床診療指南(2015版)》[8]和《兒童過敏性紫癜循證診治建議》[11]等推薦，初次服用他克莫司、環(huán)孢素等1周后應進行血藥濃度監(jiān)測，觀察血藥濃度是否維持在治療窗內(nèi)，并防止劑量過高引起毒性反應。另外，免疫抑制劑多經(jīng)肝藥酶代謝，容易與某些藥物(如伏立康唑、利福平等)發(fā)生相互作用。因此，在考慮聯(lián)合應用這些藥物時，應在變更治療方案后，及時監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。同樣，在調(diào)整免疫抑制劑的劑量后、在疾病的不同階段(如誘導期、緩解期和拖尾期等)、在機體血流動力學變化大的階段以及在特殊病理生理狀態(tài)發(fā)生時(如低蛋白血癥、大量利尿脫水時)等，都應及時進行血藥濃度監(jiān)測，并相應地調(diào)整劑量。

總之，本次處方點評發(fā)現(xiàn)了目前兒科常用免疫抑制劑在臨床應用中可能存在的問題，主要包括聯(lián)合用藥不適宜、用法與用量不適宜以及血藥濃度監(jiān)測不合理等，為今后兒科臨床合理使用免疫抑制劑提供了改進方向。一方面，根據(jù)點評結果，醫(yī)師應加強對免疫抑制劑應用的培訓，規(guī)范地制訂安全、有效的兒童用藥方案。另一方面，藥師應制定免疫抑制劑處方審核/點評規(guī)范，加強對院內(nèi)處方的審核，及時發(fā)現(xiàn)并遏制不合理用藥現(xiàn)象，并將信息及時反饋給臨床，為臨床決策提供參考。最后，免疫抑制劑的合理用藥是醫(yī)師、藥師、護士及患者共同努力的結果。期待處方專項點評工作能夠為臨床用藥提供新的思路，促進臨床免疫抑制劑的合理、規(guī)范使用。