胡家光 蔣忠勝 李旭 黃小紅

柳州市人民醫(yī)院感染性疾病科二病區(qū)，廣西柳州市 545006

【提要】 馬爾尼菲籃狀菌(Talaromyces marneffei，TM),既往叫馬爾尼菲青霉菌(penicilliosis marneffei，PM)，是一種流行于東南亞和中國(guó)南方的系統(tǒng)性真菌。馬爾尼菲籃狀菌感染主要發(fā)生在獲得性免疫缺陷綜合征(Acquired imumme deficiency sydrome，AIDS，艾滋病)患者，但隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的廣泛使用，艾滋病患者并發(fā)馬爾尼菲籃狀菌病的發(fā)病率有所下降。自20世紀(jì)90年代以來，在HIV陰性的人群中，越來越多的馬爾尼菲籃狀菌感染病例被報(bào)告，因臨床醫(yī)生缺乏對(duì)該病的認(rèn)識(shí)以及該病早期病原學(xué)檢查陽性率較低，常常出現(xiàn)誤診誤治，導(dǎo)致患者的病死率高、預(yù)后差。對(duì)HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌病患者進(jìn)行深入研究，有助于患者的早期臨床診治、降低病死率。本文就HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌病的研究進(jìn)展綜述如下。

1 馬爾尼菲籃狀菌感染的流行病學(xué)概況

人類第一個(gè)感染馬爾尼菲藍(lán)狀菌的病例發(fā)生在1959年，一名研究員在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物接種時(shí)意外將真菌接種到自己的手指上而致病[1]。DiSalvo等于1973年報(bào)道了第一例人類自然感染馬爾尼菲籃狀菌的病例，感染者為一名患有霍奇金病的美國(guó)牧師，曾在東南亞居住，在其脾臟化膿性結(jié)節(jié)中分離出馬爾尼菲籃狀菌[2]。在接下來的10～15年里，泰國(guó)、中國(guó)香港、中國(guó)大陸南方地區(qū)陸續(xù)報(bào)道了更多的馬爾尼菲籃狀菌散發(fā)病例[3-12]。相關(guān)資料顯示，泰國(guó)報(bào)道的馬爾尼菲青霉菌病超過6 000例，是艾滋病患者的第三大常見機(jī)會(huì)性感染之一。我國(guó)報(bào)道的馬爾尼菲籃狀菌散發(fā)病例多集中在中國(guó)南部如廣西、廣東、云南、香港及臺(tái)灣等，香港的艾滋病患者的馬爾尼菲籃狀菌感染率達(dá)10%，廣州地區(qū)達(dá)24.2%，廣西地區(qū)達(dá)15.7%[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，不僅是居住在馬爾尼菲籃狀菌流行區(qū)的艾滋病患者，而且到流行區(qū)旅行的艾滋病患者感染馬爾尼菲籃狀菌的報(bào)道也逐漸增多[14]。但自20世紀(jì)90年代以來，由于東南亞各國(guó)醫(yī)療基礎(chǔ)設(shè)施得到明顯改善，醫(yī)療技術(shù)逐步提高，艾滋病以及與非艾滋病相關(guān)的免疫缺陷疾病的診斷技術(shù)得到明顯改善，高效抗病毒藥物的廣泛使用，艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌感染的發(fā)病率已明顯下降[14]。然而，HIV陰性患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染的報(bào)道卻越來越多,主要與移植和自身免疫性疾病患者使用強(qiáng)效免疫抑制藥物有關(guān)；另外隨著基因檢測(cè)技術(shù)的改進(jìn)，原發(fā)性AIDS患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染的兒童病例也逐漸見諸報(bào)道[15-16]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，因產(chǎn)生γ干擾素自身抗體而引起的成人免疫缺陷綜合征與HIV陰性的成人患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染有一定相關(guān)性[17]；在接受新型靶向治療(包括CD20單克隆抗體和激酶抑制劑)的HIV陰性的血液病患者中也發(fā)現(xiàn)了馬爾尼菲籃狀菌感染病例[18-19]。

2 HIV陰性患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染的免疫學(xué)基礎(chǔ)和臨床特征

馬爾尼菲籃狀菌可在巨噬細(xì)胞中增殖并通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)進(jìn)行播散，感染者在臨床上表現(xiàn)為全身多個(gè)系統(tǒng)器官被馬爾尼菲籃狀菌侵犯，特別是血液、骨髓、皮膚、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)及肺臟[14]。與其他胞內(nèi)病原菌類似，宿主在受到馬爾尼菲籃狀菌感染后，會(huì)啟動(dòng)固有的免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，釋放某些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL)-12、干擾素(IFN)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α等，對(duì)機(jī)體清除馬爾尼菲籃狀菌非常重要[20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校闶蠡騎淋巴細(xì)胞耗竭的小鼠一旦感染馬爾尼菲籃狀菌往往是致命的，而健康小鼠可在3周內(nèi)清除病原菌[21-22]。由此可見，細(xì)胞免疫功能缺陷的患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。

TM感染的嚴(yán)重程度因宿主的免疫狀態(tài)不同而各異， HIV陽性患者感染馬爾尼菲籃狀菌常常表現(xiàn)為播散性，并侵犯多個(gè)器官系統(tǒng)[14]；而HIV陰性患者感染馬爾尼菲籃狀菌則往往表現(xiàn)為局限性，小部分表現(xiàn)為播散性，主要取決于患者的免疫狀態(tài)及不同的診斷時(shí)間。一項(xiàng)涉及116名艾滋病及36名非艾滋病患者感染馬爾尼菲籃狀菌的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果[23]顯示，非艾滋病發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染患者的年齡較大，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)也較高，肝酶異常率及血培養(yǎng)陽性率較低，發(fā)熱、脾腫大和臍凹樣皮疹的發(fā)生率較低，但更容易出現(xiàn)骨質(zhì)破壞。Qiu等[24]報(bào)道，100例(HIV陽性感染者65例，HIV陰性感染者35例)確診TM感染者中，14例出現(xiàn)溶骨性損害的感染者均為HIV陰性。在臨床工作中，TM感染合并溶骨性損害患者的影像學(xué)檢查往往提示惡性病變可能，易導(dǎo)致誤診、誤治。

Chan等[25]回顧性總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道的119例HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌感染患者的臨床特征，主要包括發(fā)熱、體重減輕、皮膚和軟組織病變、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、咳嗽和呼吸困難，一些患者有骨關(guān)節(jié)受累和腹部癥狀，如由腸系膜淋巴結(jié)病引起的腹痛、腹瀉或類似克羅恩病的末端回腸炎等；感染者比較罕見的臨床特征有氣管內(nèi)瘺、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如由顱內(nèi)病變引起的癲癇發(fā)作等；實(shí)驗(yàn)室檢查常常會(huì)發(fā)現(xiàn)感染者白細(xì)胞增多或減少、貧血、血小板增多、肝功能異常、C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高等；感染者肺部受累也較為常見，主要表現(xiàn)為縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大、單側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)變、空洞形成、肺間質(zhì)性改變、胸腔積液、心包積液等。盡管大多數(shù)患者接受了針對(duì)馬爾尼菲籃狀菌的抗真菌治療，如使用兩性霉素B、伊曲康唑和伏立康唑等，但仍有接近27.7% HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌感染者死亡。Kawila等[23-26]報(bào)道，HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌感染患者的死亡率高達(dá)29.4%；HIV陽性患者中，馬爾尼菲籃狀菌感染者的病死率為20.7%。HIV陰性的馬爾尼菲籃狀菌感染者病死率較高，可能與馬爾尼菲籃狀菌感染的早期診斷能力缺乏有關(guān)。許多感染馬爾尼菲籃狀菌的HIV陰性患者最初常被誤診并接受經(jīng)驗(yàn)性抗結(jié)核治療，因?yàn)閮烧咴跂|南亞都是地方性流行性疾病，具有相似的易感因素和相近的臨床表現(xiàn)，而馬爾尼菲籃狀菌感染的診斷通常需數(shù)周至數(shù)月才能明確。熟悉HIV陰性患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染的相關(guān)臨床特征，有助于提高臨床醫(yī)生對(duì)這些高?；颊叩呐R床診斷能力。

3 與馬爾尼菲籃狀菌感染相關(guān)的疾病與患者

3.1 與抗IFN-γ自身抗體有關(guān)的自身免疫性疾病 最早被報(bào)道與抗IFN-γ自身抗體發(fā)病有關(guān)的感染是非結(jié)核分枝桿菌感染，即2004年在德國(guó)的一種成人免疫缺陷綜合征合并非結(jié)核分枝桿菌感染[27-29]。到目前為止，有關(guān)抗IFN-γ自身抗體所致的成人免疫缺陷綜合征報(bào)道已有近200余篇，其中大部分為合并非結(jié)核分枝桿菌感染病例。這類患者，其血清中高滴度的抗IFN-γ抗體會(huì)中和IFN-γ，抑制下游STAT1磷酸化和IL-12的產(chǎn)生，導(dǎo)致Th1/Th2失衡，同時(shí)引起CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少和功能障礙，因此易反復(fù)發(fā)生由各種胞內(nèi)病原菌引起的嚴(yán)重的播散性機(jī)會(huì)性感染[17,30-32]。在過去的十年中，這種嚴(yán)重的播散性機(jī)會(huì)性感染情況在亞洲成年患者中越來越多出現(xiàn)，包括菲律賓人、泰國(guó)人、越南人、日本人、中國(guó)人[17,30,32-34]。目前認(rèn)為，這種發(fā)病傾向可能與種族遺傳背景有關(guān)，最近一些研究者報(bào)道了抗IFN-γ自身抗體和HLA Ⅱ類等位基因之間的關(guān)聯(lián)性，如HLA-DR*15:02/16:02和HLA-DQ*05:01/05:02[34-35]。

2010年香港才首次報(bào)道了在8例HIV陰性馬爾尼菲籃狀菌感染患者體內(nèi)檢測(cè)到抗IFN-γ自身抗體的情況[17]，近10年來有大約20多例抗IFN-γ自身抗體陽性合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例報(bào)道。具有抗IFN-γ自身抗體的患者，對(duì)其他胞內(nèi)病原菌包括非傷寒沙門氏菌、洋蔥伯克霍爾德菌、水痘帶狀皰疹病毒以及不太常見的組織胞漿菌和新型隱球菌等具有易感性；發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染時(shí)通常表現(xiàn)為不明原因的發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)炎和/或血清學(xué)陽性的輕度癥狀性感染[17，32]。馬爾尼菲籃狀菌感染或非結(jié)核分枝桿菌感染偶爾會(huì)導(dǎo)致患者反應(yīng)性皮膚病的發(fā)生，如sweet綜合征、結(jié)節(jié)性紅斑、出疹性膿皰瘡和膿皰性銀屑病等[36]。具有抗IFN-γ自身抗體患者在發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染時(shí)，除了應(yīng)給予有效的抗真菌治療外，還需使用免疫調(diào)節(jié)藥物以控制潛在的免疫缺陷問題，如果僅僅抗真菌治療則治療效果往往不佳或容易出現(xiàn)感染復(fù)發(fā)。目前最有效的免疫調(diào)節(jié)劑是利妥昔單抗，它是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能夠與位于前B淋巴細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞表面的CD20抗原特異性結(jié)合，減少機(jī)體血清中抗IFN -γ自身抗體的產(chǎn)生[37-38]。然而，利妥昔單抗具有免疫抑制作用，如果使用不當(dāng)，有導(dǎo)致或加重馬爾尼菲籃狀菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床上使用其治療具有抗IFN -γ自身抗體的患者時(shí)要加以評(píng)估，以便選擇最佳給藥方案[18]。

3.2 其他自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、混合性結(jié)締組織病、sjǒgren綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、特發(fā)性血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血這些自身免疫性疾病，均有合并馬爾尼菲籃狀菌感染的病例報(bào)道[23,39-46]。這些疾病患者的免疫缺陷狀態(tài)或者所使用的治療藥物(疾病本身或免疫抑制劑的使用)均有可能是導(dǎo)致患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染的原因。因此，在治療這些自身免疫性疾病患者，或在治療這些疾病患者合并馬爾尼菲籃狀菌感染時(shí)，采用的治療方案應(yīng)該有所區(qū)別。sjǒgren綜合征、原發(fā)性膽汁性肝硬化、特發(fā)性血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血患者的全身免疫受抑制程度通常不嚴(yán)重，在接受高劑量或長(zhǎng)期免疫抑制劑(包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司等等)治療時(shí)，應(yīng)警惕馬爾尼菲籃狀菌感染；而在治療這些患者所發(fā)生的馬爾尼菲籃狀菌感染時(shí)，則需要減少免疫抑制劑的使用。如果SLE或混合性結(jié)締組織病患者的細(xì)胞介導(dǎo)免疫受到較嚴(yán)重的損害，即使他們使用少量的免疫抑制劑治療也有可能會(huì)發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染。活動(dòng)性SLE患者在沒有接受免疫抑制治療的情況下也可能會(huì)發(fā)生明顯的淋巴細(xì)胞減少，患者不僅容易發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染，也容易發(fā)生其他胞內(nèi)菌如結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、奴卡菌感染[47-48]。因此，臨床上對(duì)活動(dòng)性SLE合并馬爾尼菲籃狀菌感染患者，不僅要給予抗真菌治療，同時(shí)還需要對(duì)患者狼瘡活動(dòng)情況進(jìn)行綜合評(píng)估，從而權(quán)衡免疫抑制劑的使用。

3.3 器官移植患者 在實(shí)體器官移植和造血干細(xì)胞移植(HSCT)受者中，偶爾有馬爾尼菲籃狀菌感染的病例報(bào)道。當(dāng)使用較高劑量的免疫抑制劑治療器官移植患者的移植物排斥反應(yīng)時(shí)，容易導(dǎo)致患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染，其中最常見的是腎移植患者，目前至少已有12例報(bào)道[12，49-55]。在肝移植、肺移植和HSCT受者中，發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染的情況并不常見[46，56-58]，但由于病例數(shù)有限，目前尚不能確定腎移植患者的馬爾尼菲籃狀菌感染發(fā)生率明顯高于其他實(shí)體器官移植和HSCT受者的原因。通常認(rèn)為，HSCT受者會(huì)比實(shí)體器官移植受者使用更強(qiáng)效的免疫抑制劑，因此具有更高的發(fā)生侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，但他們通常會(huì)接受更有效和長(zhǎng)期的抗真菌預(yù)防，如使用伊曲康唑、伏立康唑等，這對(duì)預(yù)防馬爾尼菲籃狀菌感染有一定作用[59]；而氟康唑和制霉菌素常用于實(shí)體器官移植(包括腎移植)患者的抗真菌預(yù)防，而這些藥物可能對(duì)預(yù)防馬爾尼菲籃狀菌感染無效。

3.5 其他疾病患者 在特發(fā)性CD4+T淋巴細(xì)胞減少、Job′s綜合征、糖尿病、脾切除術(shù)后、結(jié)腸癌、乳腺癌和甲狀腺癌等患者中也有馬爾尼菲籃狀菌感染的散發(fā)性病例的報(bào)道[23-24，43-45，65]。由于病例較少，很難評(píng)估這些疾病與馬爾尼菲籃狀菌感染的關(guān)系。然而在亞洲，發(fā)現(xiàn)越來越多的HIV陰性患者感染馬爾尼菲籃狀菌，之前這些患者均被認(rèn)為沒有潛在的基礎(chǔ)疾病，而現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)他們當(dāng)中相當(dāng)一部分患者體內(nèi)能檢測(cè)到抗IFN -γ自身抗體[23，66]。由此可見，免疫學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展可能會(huì)有助于識(shí)別更多新的免疫缺陷綜合征及其與馬爾尼菲籃狀菌感染的關(guān)系。

4 小 結(jié)

在過去三十年中，馬爾尼菲籃狀菌感染的流行病學(xué)發(fā)生了顯著的變化?，F(xiàn)已逐漸認(rèn)識(shí)到馬爾尼菲籃狀菌感染不僅限于HIV感染患者，相當(dāng)部分的HIV陰性患者可能也會(huì)發(fā)生感染。隨著東南亞國(guó)家醫(yī)療體系的逐漸完善，移植受者和癌癥靶向治療患者逐漸增多、免疫學(xué)診斷技術(shù)不斷提高、馬爾尼菲籃狀菌感染診斷技術(shù)不斷改進(jìn)，今后會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的HIV陰性患者感染馬爾尼菲籃狀菌的病例。因此，積極尋找HIV陰性患者發(fā)生馬爾尼菲籃狀菌感染的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)(包括感染風(fēng)險(xiǎn)、診斷及治療)意義重大。