陳義磊，陳艾琪，曹勝男，馬宜傳

乳腺癌是全球范圍內(nèi)與女性癌癥相關(guān)死亡的最常見疾病之一，其發(fā)病率與死亡率也逐年增加[1-2]。乳腺癌是一種具有復(fù)雜的生物學(xué)特征性高度異質(zhì)性的惡性乳腺腫瘤，不同分子亞型，其治療方案及預(yù)后差異較大。根據(jù)其免疫組織化學(xué)(免疫組化)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER-2)及腫瘤增殖抗原指數(shù)(Ki-67)表達(dá)情況，將乳腺癌分為4種分子亞型，隨著驅(qū)動(dòng)基因重要性的不斷增強(qiáng)，首先明確判斷HER-2狀態(tài)成為分子分型的重要原則[3]。HER-2陽性病人預(yù)示著腫瘤分化較差、病程進(jìn)展速度更快、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)概率更高以及預(yù)后較差[4]。同時(shí)，隨著曲妥珠單抗等抗HER-2靶向藥物不斷問世，改變了HER-2陽性乳腺癌病人的治療策略，改善了病人的預(yù)后[5]。既往對(duì)HER-2陽性乳腺癌的診斷需要通過手術(shù)或穿刺活檢等有創(chuàng)檢查的方式。MRI檢查作為一種重要無創(chuàng)檢查方式，已成為癌癥早期診斷的一種很有前途的工具[6]。因此，本次研究希望通過無創(chuàng)性多參數(shù)乳腺M(fèi)RI檢查，對(duì)HER-2陽性乳腺癌作出初步的診斷，以助于乳腺癌病人治療方案的初步制定與預(yù)后評(píng)估。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2018年8月至2020年9月經(jīng)病理證實(shí)為乳腺癌的女性病人的臨床及影像資料98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病人均行乳腺M(fèi)RI平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)+彌散加權(quán)成像；(2)單側(cè)乳腺單發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)MRI檢查前病人已穿刺或化療(n=7)；(2)MRI檢查后>2周后手術(shù)或穿刺(n=3)；(3)MRI圖像質(zhì)量不良(n=2)；(4)非腫塊樣或點(diǎn)樣強(qiáng)化病變(n=8)；(5)免疫組織化學(xué)(免疫組化)資料不全(n=4)。最終入組74例(HER-2陽性組34例，HER-2陰性組40例)。

1.2 檢查方法 采用荷蘭Philips Achieva 3.0T雙梯度超導(dǎo)磁共振儀，病人以俯臥位頭先進(jìn)方式，雙乳置于SENSE7通道矩陣線圈中。常規(guī)行橫斷位T1WI(TR:400 ms、TE:10 ms，層厚5.5 mm)和抑脂T2WI(TR:5 000 ms、TE:60 ms，層厚5.5 mm)，擴(kuò)散加權(quán)成像(b=0、800 s/mm2)，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(連續(xù)掃描6期，造影劑為釓噴酸葡胺，劑量0.2 mmol/kg，速率2.0 mL/s，層厚2 mm)，最大密度投影成像以及多平面重建的增強(qiáng)掃描。

1.3 圖像分析與處理 將掃描數(shù)據(jù)傳至Extended MR Workspace EWS(荷蘭Philips公司)工作站進(jìn)行后處理。由2位有豐富乳腺疾病MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資主治醫(yī)師按照2013年第5版MRI-BI-RADS進(jìn)行診斷及評(píng)估，當(dāng)診斷意見不一致時(shí)，共同商量后得到最后的診斷，分析內(nèi)容包括：病灶長徑、病灶形態(tài)(圓形、橢圓形、不規(guī)則形、分葉形)、病灶邊緣(光滑、不規(guī)則、毛刺)、病灶強(qiáng)化方式(均勻、不均勻、環(huán)形)、病灶時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve，TIC)及病灶表觀彌散系數(shù)(ADC)值。分葉形指病灶呈波浪狀改變的病灶，不規(guī)則形指具有2個(gè)或3個(gè)尖角狀凸起的病灶，邊緣毛刺指病灶邊緣呈放射狀改變，邊緣不規(guī)則指病灶邊界不清晰，又無毛刺。長徑測(cè)量，選取病灶最大層面對(duì)病灶進(jìn)行3次測(cè)量，取平均值。繪制TIC及測(cè)量ADC值時(shí)，同時(shí)參考DCE-MRI圖和彌散加權(quán)成像(DWI)原始圖，在DCE-MRI圖及ADC圖上畫感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，得出TIC曲線、ADC值，為避免部分容積效應(yīng)，選取病變中心層面，同時(shí)避開壞死區(qū)域，根據(jù)病變大小和形態(tài)調(diào)整繪制ROI。測(cè)量3次ADC值取平均值，繪制病灶TIC曲線時(shí)，同時(shí)繪制對(duì)側(cè)乳腺相同部位TIC曲線作為參考。TIC曲線按照BI-RADS指南分3型：Ⅰ型(持續(xù)上升型)；Ⅱ型(平臺(tái)型)；Ⅲ型(流出型)。

1.4 病理學(xué)分析 根據(jù)2020CSCO乳腺癌診療指南，將乳腺癌分為HER-2陽性、三陰型、Luminal A型和Luminal B型四型，本次研究將其他三型均歸為HER-2陰性組。采用免疫組化方法對(duì)腫瘤標(biāo)本中HER-2的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。HER-2陽性產(chǎn)物為位于細(xì)胞膜的棕黃色顆粒，≤30%腫瘤細(xì)胞染色為陰性(-)，>30%的腫瘤細(xì)胞有不完整細(xì)胞膜染色為弱陽性(+)，>30%的腫瘤細(xì)胞有較弱但完整的細(xì)胞膜染色為中度陽性(2+)，>30%的腫瘤細(xì)胞較強(qiáng)的完整細(xì)胞膜染色為強(qiáng)陽性(3+)。將免疫組化染色(-)、(+)記為HER-2陰性，免疫組化染色(3+)記為HER-2陽性，免疫組化染色(2+)時(shí)，進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，如擴(kuò)增記為HER-2陽性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 HER-2陽性組與陰性組定量參數(shù)情況 2組平均年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組MRI定量特征比較：HER-2陽性組長徑與陰性組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但ADC值高于陰性組(P<0.05)(見表1)。ROC曲線下面積(AUC)為0.663(95%CI：0.538～0.789)，利用ROC曲線取閾值0.844×10-3mm2/s，其敏感性88.2%、特異性47.5%(見圖1)。

表1 HER-2陽性組與陰性組各定量參數(shù)比較

2.2 HER-2陽性組與陰性組MRI定性特征 MRI定性特征方面，HER-2陽性組與陰性組在病灶形態(tài)、邊緣及TIC曲線類型分布方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；HER-2陽性組病灶呈不規(guī)則或分葉形占比85.29%(29/34)、邊緣呈不規(guī)則或毛刺占比82.35%(28/34)、TIC曲線Ⅲ型占比64.70%(22/34)，陰性組病灶呈不規(guī)則或分葉形占比67.50%(27/40)、邊緣呈不規(guī)則或毛刺占比65.00%(26/40)、TIC曲線Ⅲ型占比50%(20/40)。HER-2陽性組在強(qiáng)化方式上與陰性組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。HER-2陽性組環(huán)形強(qiáng)化方式占比47.06%(16/34)；陰性組占比15.00%(6/40)(見表2)，ROC AUC為0.689(95%CI：0.567～0.811)(見圖1)。

表2 HER-2陽性組與陰性組各定性參數(shù)比較

2.3 典型病例 HER-2陽性乳腺癌典型病例：病人女，56歲，病灶呈圓形，邊緣光滑，T1WI呈等信號(hào)，抑脂T2WI周圍呈稍高信號(hào)，中央呈等信號(hào)，DWI病灶周圍彌散受限呈高信號(hào)，ADC病灶周圍呈低信號(hào)，測(cè)ADC值1.036×10-3mm2/s，增強(qiáng)掃描病灶呈環(huán)形強(qiáng)化，TIC曲線呈Ⅱ型(平臺(tái)型)(見圖2A～2F)。HER-2陰性乳腺癌典型病例：病人女，48歲，病灶呈橢圓形，邊緣光滑，T1WI呈等信號(hào)，抑脂T2WI呈不均勻稍高信號(hào)，DWI病灶彌散受限呈高信號(hào)，ADC病灶呈低信號(hào)，測(cè)ADC值0.848×10-3mm2/s，增強(qiáng)掃描病灶呈均勻強(qiáng)化，TIC曲線呈Ⅲ型(流出型)(見圖3)。

3 討論

HER-2陽性乳腺癌病人占乳腺癌中15%～20%[7]。HER-2基因(ErbB2)位于染色體17q12-21.32上，編碼蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量為185 000，是乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要原癌基因之一，以及乳腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立因素[8-9]，也是靶向治療藥物的靶點(diǎn)及主要預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。隨著MR設(shè)備的普及和相關(guān)成像技術(shù)的成熟，MRI檢查除具有高軟組織分辨率、無輻射、無創(chuàng)外，同時(shí)可對(duì)病變進(jìn)行多參數(shù)、多方位、多角度掃描，且對(duì)乳腺癌的診斷敏感性也很高[11]，因此乳腺M(fèi)RI檢查已成為乳腺疾病診斷的重要檢查方式。已有研究[12]表明不同病理組織類型的乳腺病變具有不同的影像學(xué)特征。

本次研究結(jié)果顯示病人年齡及病灶形態(tài)學(xué)(包括病灶長徑、形態(tài)、邊緣)水平在HER-2陽性組與HER-2陰性組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究2組病例主要表現(xiàn)出乳腺癌MRI影像的共性特征，如形態(tài)多為不規(guī)則形、病灶邊緣多為毛刺狀及不規(guī)則等惡性影像學(xué)征象。這與CHENG等[13]的研究結(jié)果不一致，分析其原因可能與樣本量不足有關(guān)。

DWI通過檢查組織內(nèi)的水分子擴(kuò)散受限程度與方向等信息，來間接反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，病灶內(nèi)水分子受限程度越大，ADC值越低，DWI序列現(xiàn)已常規(guī)用于乳腺癌的MRI檢查[14]。本組研究，HER-2陽性組ADC值高于HER-2陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與CHENG等[13，15-16]研究結(jié)果一致。這與傳統(tǒng)認(rèn)為腫瘤惡性程度越高，ADC值越低不一致。分析其原因可能與ADC值受多種因素影響有關(guān)，ADC值除由腫瘤細(xì)胞的大小、密度、細(xì)胞外間隙容積等因素有關(guān)外，同時(shí)還受腫瘤內(nèi)血流灌注情況影響。HER-2陽性乳腺癌可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生成血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，VEGF促進(jìn)腫瘤內(nèi)大量血管的生成，新生血管不成熟通透性高，腫瘤內(nèi)血流灌注增高及細(xì)胞外間隙液體增多，因此HER-2陽性乳腺癌ADC值相應(yīng)增高。本研究ADC值A(chǔ)UC為0.663(95%CI:0.538～0.789)，利用ROC曲線取閾值0.844×10-3mm2/s，以此值作為鑒別HER-2陽性與陰性乳腺癌，其敏感性為88.2%、特異性為47.5%。

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)不僅有助于顯示乳腺癌的形態(tài)學(xué)信息，同時(shí)還可以觀測(cè)到病灶的強(qiáng)化方式與血流動(dòng)力學(xué)特征。本研究發(fā)現(xiàn)2組病例在病灶的強(qiáng)化方式上，HER-2陽性組中病灶呈環(huán)形強(qiáng)化特征(47.06%)占比高于HER-2陰性組(15.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這與陳倩等[15,17]的研究結(jié)果一致。分析環(huán)形強(qiáng)化特征的形成，可能與HER-2陽性乳腺癌腫瘤細(xì)胞生長較快，病灶中央部分血供不足發(fā)生壞死及纖維化相關(guān)，雖然HER-2高表達(dá)陽性乳腺癌可促進(jìn)VEGF的生成，使得腫瘤血管大量生成，但多集中與病灶周圍[17-18]。本組研究TIC曲線類型在2組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與孫雙燕等[19]的研究結(jié)果相一致,2組均以Ⅲ型TIC曲線為主。

因此，通過本次研究發(fā)現(xiàn)HER-2陽性乳腺癌與腫瘤ADC值及環(huán)形強(qiáng)化方式有一定的相關(guān)性，這對(duì)于有手術(shù)或穿刺禁忌證、高齡以及希望進(jìn)行姑息治療的病人，無創(chuàng)性的MRI檢查可提供靶向治療的影像學(xué)依據(jù)；同樣對(duì)于病理實(shí)驗(yàn)室條件較差，無法進(jìn)行免疫組化檢測(cè)以及無基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)院，可利用多參數(shù)MRI檢查，對(duì)HER-2陽性乳腺癌進(jìn)行初步診斷。雖然本組研究結(jié)果顯示HER-2陽性乳腺癌與腫瘤大小、形態(tài)、邊緣及TIC曲線類型無明顯相關(guān)性，但術(shù)前乳腺M(fèi)RI檢查同樣可以幫助了解腫瘤浸潤的范圍和程度以及有助于識(shí)別和預(yù)測(cè)臨床上隱匿的腫瘤侵犯乳頭乳暈復(fù)合體[20]，同時(shí)對(duì)乳腺癌病人的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)作用[21]。這對(duì)臨床治療方式的選擇、手術(shù)計(jì)劃的制定以及預(yù)防的評(píng)估有重要參考價(jià)值。

本研究存在一定的局限性：(1)研究樣本量較少；(2)部分病灶免疫組化結(jié)果為穿刺所得，受穿刺部位、取樣大小及腫瘤異質(zhì)性等的影響，病理結(jié)果可能存在一定的誤差；(3)定量數(shù)據(jù)較少，定性數(shù)據(jù)較多。在今后的研究工作中，我們將提高樣本量、利用新的MRI掃描技術(shù)，如體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)、擴(kuò)散張量成像等，以及影像組學(xué)來提高對(duì)HER-2陽性乳腺癌診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，多參數(shù)乳腺M(fèi)RI作為一種非侵入式的檢查方法，根據(jù)其多參數(shù)影像特征可對(duì)HER-2陽性乳腺癌作出初步的診斷，為臨床對(duì)病情的評(píng)估及治療策略的制定，提供較好的參考價(jià)值。