丁思源，徐 涵，曾思睿，張金鵬，李依泓，張奎亮，王 立，李 言?

（1.江南大學 食品學院，江蘇 無錫 214122；2.江南大學 化學與材料工程學院，江蘇 無錫 214122）

肥胖已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，會引發(fā)一系列慢性代謝疾病，其中II型糖尿病、高血壓、高脂血癥、心血管疾病等較為常見[1]。肥胖是機體能量攝入超過能量消耗而引起的脂肪過度堆積現(xiàn)象，如過量的食物攝入和較少的體育運動[2]。傳統(tǒng)的減肥藥主要通過抑制攝食中樞（如利拉魯肽）或抑制腸道脂肪吸收（如奧利司他）來降低能量攝入，從而達到減肥目的，但這往往會引起一些副作用。因此，通過安全有效的手段增加能量消耗是目前治療肥胖的新方向。

哺乳動物體內(nèi)的脂肪組織主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和褐色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）。WAT是能量儲存的主要場所，而BAT則是消耗能量的脂肪組織[3]。與以單個大脂滴為特征的白色脂肪細胞（white adipocytes，WAC）相比，褐色脂肪細胞（brown adipocytes，BAC）含有大量的線粒體和多房脂滴[4]。BAT通過組織特異性解偶聯(lián)蛋白 1（uncoupling protein 1，UCP1）介導的非顫抖性產(chǎn)熱在能量穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。UCP1能將三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生和線粒體呼吸鏈解偶聯(lián)，使儲存的化學能以熱能的形式釋放[2]。BAT最早被發(fā)現(xiàn)于16世紀，被認為只存在于冬眠的哺乳動物和嬰兒體內(nèi)[5]。直到十多年前，研究者們在成年人體內(nèi)明確檢測到活躍的BAT[6]。近些年，BAT一直被認為是治療肥胖及相關疾病的潛在靶標[7]。在哺乳動物和嬰兒中BAT位于肩胛間區(qū)和腎周，在成年人體內(nèi)存在于頸部和肋間脊髓周圍[8]。除了“經(jīng)典”的WAC和 BAC，另外一種在 WAT中發(fā)現(xiàn)的米色脂肪細胞（beige adipocytes，bAC），是一種在特定條件下可誘導的產(chǎn)熱脂肪細胞[9]。雖然 BAC和 bAC分布在不同的解剖區(qū)域，并有不同的發(fā)育起源，但它們表現(xiàn)出許多相似的形態(tài)和代謝特征，包括大量的線粒體、多房脂滴和 UCP1表達等[10]（圖1）。

圖1 脂肪細胞的三種類型Fig.1 Three types of adipocytes

BAC和 bAC為肥胖等相關疾病的治療提供了潛在的靶標?，F(xiàn)如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或合成了許多BAC和 bAC的外源性激活物，如米拉貝隆、西布曲明、氟西汀和羅格列酮等藥理因子，以及辣椒素、白藜蘆醇、姜黃素、類胡蘿卜素、花青素等營養(yǎng)因子。然而，一些藥理因子對人體有不良影響，如引發(fā)心血管疾病，因此食物中的營養(yǎng)因子對于BAC和bAC是更加健康安全的調(diào)節(jié)劑[11-12]。

谷物是滿足人類營養(yǎng)需求的日常主食資源，精制谷物是谷物產(chǎn)品的主要原料。然而，由于谷物的外層和胚芽被碾磨加工去除，精制谷物缺乏膳食纖維（dietary fiber，DF）、酚類化合物和其他生物活性物質(zhì)，導致許多代謝綜合征的風險增加[13]。全谷物比精制谷物更健康，并且已經(jīng)在許多國家受到密切關注[14]。美國谷物化學家協(xié)會將全谷物食品定義為：完整、碾碎、破碎或壓片的穎果，基本的組成包括淀粉質(zhì)胚乳、胚芽與麩皮，各組成部分的相對比例與完整穎果一樣[15]。很多研究表明，全谷物中多酚、類胡蘿卜素、植物甾醇、礦物質(zhì)和維生素[16-17]等生物活性化合物的含量較高，有助于改善代謝綜合征，包括肥胖、高血壓、高脂血癥和高血糖癥。

本文簡要介紹了產(chǎn)熱脂肪細胞的基本功能特征和主要調(diào)節(jié)因素，總結了全谷物功能成分通過調(diào)節(jié)產(chǎn)熱脂肪細胞功能影響能量代謝的研究進展，希望能夠為全谷物調(diào)節(jié)肥胖和全谷物功能食品開發(fā)提供更豐富的依據(jù)。

1 產(chǎn)熱脂肪細胞

1.1 褐色和米色脂肪細胞的發(fā)育

BAC和 bAC在發(fā)育起源上是不同的。BAC發(fā)育于胚胎期，而 bAC的發(fā)育則是在出生后。BAC具有相對穩(wěn)定的質(zhì)量水平，并且通過成年后的穩(wěn)態(tài)機制維持著產(chǎn)熱表型，而bAC會因寒冷或其他刺激而大量募集，具有可塑性的產(chǎn)熱表型，且很少在熱中性時檢測到[10]。

BAC起源于祖細胞，其特征在于同源異型盒基因 1（engrailed 1，En1）、肌源性因子 5（myogenic factor 5，Myf5）和配對盒蛋白 7（paired box 7，Pax7）的表達，這些因子在骨骼肌的發(fā)育中也起關鍵作用[8-9]。在 BAC胚胎發(fā)育過程中，這些祖細胞首先發(fā)育為褐色前脂肪細胞，然后再分化為成熟的BAC，許多信號通路和信號因子參與到BAC的發(fā)育調(diào)節(jié)中[4]。

出生后的bAC由WAT中的非肌源性祖細胞響應寒冷或其他刺激發(fā)育形成，然而它的胚胎起源比較復雜，尚未完全闡明[9,12,18]。現(xiàn)有報道認為bAC有三種主要的發(fā)育機制[10]。第一種是從頭脂肪合成機制，某些脂肪血管壁細胞或前脂肪細胞可以發(fā)育成bAC；第二種機制是表達脂聯(lián)素（一種成熟脂肪細胞的分子標記物）的 WAC在寒冷或β腎上腺素激動劑的刺激下轉(zhuǎn)化為bAC；最后一種可能的機制是，在寒冷或β腎上腺素刺激下休眠的bAC可以被快速激活，成為活躍的米色脂肪細胞。然而后面兩種機制很難被區(qū)分。

1.2 褐色和米色脂肪細胞的產(chǎn)熱機制

脂肪細胞的產(chǎn)熱能力對能量代謝具有重要意義。UCP1被認為是脂肪細胞產(chǎn)熱能力的標志[19]。但最近的研究表明還有其他不依賴UCP1的機制可調(diào)節(jié)bAC的產(chǎn)熱作用[20]。

UCP1位于線粒體內(nèi)膜上，可以消除內(nèi)膜兩側(cè)的質(zhì)子濃度差，使氧化磷酸化過程減慢，阻礙ATP產(chǎn)生，使電子傳遞鏈和氧化磷酸化解偶聯(lián)，導致氧化磷酸化進入空轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)熱[21]。在靜息態(tài)，由于胞質(zhì)側(cè)的嘌呤核苷酸和UCP1相結合，UCP1的活性受到抑制。在寒冷或過量攝食的刺激下，交感神經(jīng)分泌去甲腎上腺素，去甲腎上腺素作用于脂肪細胞質(zhì)膜上的β腎上腺素受體，導致環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）依賴的蛋白激酶（protein kinase，PKA）的激活和激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase，HSL）磷酸化水平的提高。由cAMP誘導的脂解作用產(chǎn)生的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）或是脂肪細胞從循環(huán)中吸收獲得的 FFA都會與UCP1結合以激活脂肪細胞的產(chǎn)熱活性[10,22]。此外，UCP1依賴性產(chǎn)熱還可以通過許多轉(zhuǎn)錄因子來增強，包括甲狀腺激素、過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）、C/EBP家族蛋白和cAMP反應元件結合蛋白（cAMP response binding protein，CREB）[21]。

最近的研究結果表明[23]，bAC中UCP1不依賴的產(chǎn)熱機制是由多種通路介導的，包括ATP依賴的鈣離子循環(huán)[24]、肌酸無效循環(huán)、脂質(zhì)循環(huán)、3-磷酸甘油穿梭和冷誘導的N-?；被峤馀悸?lián)劑等[25]。

2 全谷物功能成分對產(chǎn)熱脂肪細胞的影響

2.1 酚酸

全谷物中存在多種可以有效提高產(chǎn)熱脂肪細胞活性的酚酸，如香草酸、沒食子酸、綠原酸。香草酸（4-羥基-3-甲氧基苯甲酸）是二羥基苯甲酸的衍生物，是香草醛和膳食酚的氧化形式[26]，存在于有色大米[27]、全麥和黑麥麥芽中[28]。Jung等[26]研究發(fā)現(xiàn)，香草酸促進成熟和原代培養(yǎng)的BAC中線粒體和產(chǎn)熱相關因子的表達，而降低白色前脂肪細胞（3T3L1）中成脂標記物的表達。0.5%（w/w）香草酸干預14周促進高果糖高脂飲食（high-fructose and high-fat diet，HFFD）小鼠的BAT和腹股溝白色脂肪（inguinal white adipose tissue，iWAT）中產(chǎn)熱和線粒體合成基因的表達，表明香草酸可通過激活BAT產(chǎn)熱和促進iWAT褐變來預防肥胖[30]。沒食子酸（3,4,5-三羥基苯甲酸）存在于在水稻，玉米和小麥中[27,31]。研究表明沒食子酸可激活腺苷單磷酸激活蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK），并增加C57BL/6小鼠BAT中UCP1以及與能量消耗相關基因的表達[32]。此外，沒食子酸可以增加雄性瑞士小鼠BAT中Sirt1和PPARγ共激活因子1α（peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator 1α，PGC1α）的mRNA表達，而Sirt1是在沒食子酸處理下BAT產(chǎn)熱的主要靶標[33]。綠原酸（5-O-咖啡酰奎寧酸）是羥基肉桂酸的衍生物，存在于小麥、玉米和薏苡中[30,33-34]。研究發(fā)現(xiàn)綠原酸可通過上調(diào)產(chǎn)熱相關蛋白、增加線粒體的質(zhì)子泄漏并減少 ATP的產(chǎn)生來增強 BAC中UCP1依賴性的產(chǎn)熱作用，但綠原酸并不能刺激BAC分化[35]。以上研究表明酚酸可通過激活AMPK或Sirt1增加BAC和bAC的產(chǎn)熱作用并改善線粒體功能。目前，不同類型酚酸的具體作用機理及效果對比還沒有更深入的研究，且相關人體臨床試驗也需要進一步開展。

2.2 花色苷

矢車菊素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-glucoside，C3G）是有色谷物中的主要花色苷之一，如黑米、紫米和一些特定的玉米品種。不同谷物中的C3G含量不同，粗黑米糠，甜玉米和藍玉米雜種的C3G含量分別約為104.20、4.97和2.25 mg/100 g[36-39]。C3G能夠顯著影響產(chǎn)熱脂肪細胞的能量代謝和產(chǎn)熱。You等[40]的研究表明，C3G在褐色脂肪形成過程中增加了UCP1、PRDM16和PGC1α等產(chǎn)熱相關基因在小鼠C3H10T1/2細胞（小鼠間充質(zhì)干細胞）中的表達。You等[41]還發(fā)現(xiàn) C3G能夠提高BAT-cMyc細胞中線粒體生物合成相關基因的表達，包括線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A（mitochondrial transcription factor A,TFAM）和核呼吸因子 2（nuclear respiratory factor 2，NRF2）。C3G 以劑量依賴的方式（50和100 μmol/L）增加胞內(nèi)cAMP水平從而誘導3T3L1脂肪細胞中bAC的形成[42]。研究表明C3G通過激活Sirt1-PGC1α-TFAM信號通路促進db/db小鼠（糖尿病小鼠）BAT中線粒體的生物合成和皮下白色脂肪組織（subcutaneous white adipose tissue，sWAT）中米色脂肪的形成[43]。C3G還可以通過增強BAT產(chǎn)熱和iWAT褐變來減輕 HFFD誘導的C57BL/6J小鼠肥胖癥狀[44]。因此，C3G可以通過增強脂肪產(chǎn)熱來消耗能量，有效預防肥胖。

此外，有研究者[45]指出，部分C3G可以與血液循環(huán)中血紅蛋白上的一組等效位點結合，而游離的C3G與結合的C3G處于平衡狀態(tài)，當血漿中游離C3G的含量與血紅蛋白的濃度比大于0.1時，游離的C3G可從血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至靶細胞。除C3G外，在稻米、小麥和黑麥中存在的矢車菊素-3-蕓苔苷（cyanidin-3-rutinoside，C3R）[46]可通過激活絲氨酸-蘇氨酸激酶（serine-threonine kinase，AKT）和胞外信號相關激酶-絲裂原活化蛋白激酶（extracellular signal-related kinase-mitogen-activated protein kinase，ERK-MAPK）信號通路來激活BAT產(chǎn)熱[41]。但是，尚未發(fā)現(xiàn)全谷物中其他花色苷對產(chǎn)熱脂肪細胞調(diào)節(jié)作用的研究。

2.3 膳食纖維

全谷物中含有大量DF，可以降低許多慢性疾病的發(fā)生率[47]。在高脂飲食（high fat diet，HFD）小鼠中，小麥和燕麥 DF通過激活 UCP1促進WAT褐變，并通過cAMP-PKA-HSL途徑增強脂肪細胞的脂解作用。小麥和燕麥 DF干預降低了HFD小鼠的體重，并且DF增加了與WAT褐變和脂解相關蛋白的表達。燕麥DF喂養(yǎng)的HFD小鼠WAT中 PKA、PGC1α和 UCP1的表達高于小麥DF喂養(yǎng)的HFD小鼠，而小麥DF比燕麥DF更有效地增加 BAT中 PKA、UCP1、FGF21、脂肪三酰甘油脂酶和 β3-腎上腺素受體的表達[48]?？剐缘矸凼侨任镏械牧硪环N DF[49]，研究表明高抗性淀粉飲食可以增加飲食誘導肥胖大鼠的BAT中UCP1的表達，并有效控制肥胖[50]。

β-葡聚糖是全谷物中主要的膳食纖維之一。已有研究發(fā)現(xiàn)[51]，燕麥β-葡聚糖對小鼠肝臟和脾臟具有顯著的保護作用，并且還能降低由高脂飲食引起的血清總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的升高，燕麥β-葡聚糖顯著上調(diào)PPARα基因的表達，下調(diào)脂肪和膽固醇合成相關基因的表達，表明燕麥β-葡聚糖可以通過促進能量消耗及減少脂肪和膽固醇合成來控制體重，因此，可以推測，β-葡聚糖或許在產(chǎn)熱脂肪細胞的功能調(diào)控中也發(fā)揮作用，還需要進一步驗證。

2.4 類胡蘿卜素

玉米黃質(zhì)和葉黃素是兩種脂溶性抗氧化劑，屬于類胡蘿卜素的葉黃素類[52]。玉米黃質(zhì)是葉黃素的立體異構體，它們通常在自然資源中共存[53]。人體無法合成玉米黃質(zhì)和葉黃素，必須通過飲食攝取[54]，尤其是玉米黃質(zhì)[55]。葉黃素可以通過誘導UCP1的表達來增加BAC的產(chǎn)熱作用，但會輕微影響B(tài)AC的增殖活性[56]。Liu等[57]研究了不同濃度（5、10、15 μM）玉米黃質(zhì)對3T3L1前脂肪細胞中BAC形成和線粒體生物發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)玉米黃質(zhì)可以促進褐色/米色脂肪標記物的表達和線粒體生物發(fā)生，并且是通過激活AMPKα1實現(xiàn)的。目前，有關玉米黃質(zhì)或葉黃素對產(chǎn)熱脂肪細胞活性影響的研究還非常少，尤其是體內(nèi)實驗。

2.5 植醇及其衍生物植酸

植醇（3,7,11,15-四甲基十六烷基-2-烯-1-醇）是葉綠素的組成部分，屬于二萜類精油，存在于糧食作物的綠葉[58]和蕎麥的可食用部分[59]。植酸（3,7,11,15-四甲基十六酸）是植醇的衍生物，是一種甲基支鏈脂肪酸，存在于小麥、大麥和水稻等谷物中。植酸是在乙醇脫氫酶存在的情況下由植醇降解產(chǎn)生的，植醇首先轉(zhuǎn)化為醛，然后醛轉(zhuǎn)化并還原生成植酸。在人體內(nèi)游離植醇不能轉(zhuǎn)化為植酸，植酸也不能大量積累[60-61]。

以 0.2%或 0.5%（w/w）植醇干預高脂飲食KK-Ay小鼠（一種非胰島素依賴型糖尿病模型）5周后，BAC中的植酸水平呈劑量依賴性升高，激活PPARα并減輕肥胖引起的代謝性疾病[62]。植醇還可以通過激活AMPKα誘導小鼠iWAT褐變，并促進 3T3L1細胞分化過程中 bAC的形成[63]。植酸可促進小鼠BAC分化和UCP1基因的轉(zhuǎn)錄，從而激活BAT的產(chǎn)熱活性[64]。而且，植酸可通過激活PPARα促進3T3L1前脂肪細胞的褐化，但不能促進C3H10T1/2細胞向BAC細胞系分化[65]。因此，植醇和植酸能夠提高產(chǎn)熱脂肪細胞的活性。

植醇和植酸主要通過激活PPARα或AMPKα促進BAC和bAC分化來控制肥胖和相關疾病。此外，有研究推測植醇對BAC分化的促進作用可能部分由植酸引起[63]，但植醇和植酸在其中的具體作用機制還需進一步研究。

2.6 蘆丁

蘆丁屬于一種常見的膳食類黃酮[66]。在谷物中，蘆丁主要存在于蕎麥，在苦蕎中的含量遠高于普通蕎麥[67]。Gao等[68]研究發(fā)現(xiàn)，蘆丁干預HFD小鼠8周后可顯著上調(diào)BAC中能量消耗相關基因的表達，降低炎癥因子的表達。100 mg/kg蘆丁干預3周可增強脫氫表雄酮誘導的多囊卵巢綜合征大鼠的BAC活性，從而促進產(chǎn)熱，并改善全身胰島素敏感性[69]。據(jù)報道[70]，蘆丁還可以通過激活 Sirt1-PGC1α-TFAM 信號通路促進 sWAT中bAC的形成及提高BAC的活性。因此，蘆丁對產(chǎn)熱脂肪細胞的調(diào)節(jié)起著重要作用，有利于增加能量消耗并降低炎癥。

2.7 二十八烷醇

二十八烷醇是一種高分子量的天然脂肪醇，廣泛存在于米糠和小麥胚芽中[71]。SHARMA等[72]使用60 mg/kg二十八烷醇對HFD和正常飲食小鼠灌胃給藥4周后，兩組小鼠的iWAT和BAT中產(chǎn)熱相關基因的表達均明顯增強，表明二十八烷醇可以通過提高產(chǎn)熱脂肪細胞的活性來維持體重并改善飲食誘導的肥胖。然而，二十八烷醇對iWAT和BAT適應性產(chǎn)熱作用的確切分子機制有待闡明。

3 展望

BAC和 bAC由于其顯著的產(chǎn)熱和能量消耗能力成為控制體重和能量代謝的有效靶標。調(diào)節(jié)BAC和 bAC的信號通路和相關因子多種多樣，全谷物中的多種功能性成分可通過 Sirtl-PGC1α-TFAM、AKT/ERK MAPK、cAMP-PKA-HSL及AMPK信號通路調(diào)節(jié)BAC和bAC的活性。除了產(chǎn)熱作用，全谷物膳食還可以通過調(diào)節(jié)產(chǎn)熱脂肪活性改善機體胰島素敏感性和脂質(zhì)代謝，因此，增加全谷物的攝入對人體健康是非常有益的。

后續(xù)關于全谷物功能成分調(diào)節(jié)產(chǎn)熱脂肪代謝的研究可以從以下幾個方面開展：（1）對全谷物功能成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進行鑒定，這些代謝物可能是影響產(chǎn)熱脂肪更直接的物質(zhì)；（2）開展人體實驗，明確適合臨床試驗的相對更有效的功能成分，并進行相關應用性研究；（3）根據(jù)不同性別、年齡、肥胖誘因制定含有不同功能成分及配比的全谷物膳食。這將有助于更細致地理解全谷物功能成分對產(chǎn)熱脂肪活性的調(diào)控機理，進而為全谷物功能食品的進一步開發(fā)提供更豐富的依據(jù)。

備注：本文的彩色圖表可從本刊官網(wǎng)（http://lyspkj.ijournal.cn）、中國知網(wǎng)、萬方、維普、超星等數(shù)據(jù)庫下載獲取。