中國研究型醫(yī)院學(xué)會腹膜后與盆底疾病專業(yè)委員會

[內(nèi)容提要]黏液性卵巢癌(mucinous ovarian cancer,MOC)是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma,EOC)的組織學(xué)亞型之一,占EOC 3%～5%,具有獨特的臨床、組織病理學(xué)和分子生物學(xué)特征,常見于中青年女性,多認(rèn)為MOC 由交界性黏液性腫瘤惡變而來,典型表現(xiàn)為單側(cè)卵巢巨大、單房或多房性囊腫,內(nèi)充滿黏液。早期MOC 預(yù)后較好,晚期MOC 對化療不敏感,預(yù)后較差。手術(shù)是MOC 主要治療手段,早期患者施行全面分期手術(shù),晚期患者需要接受腫瘤細胞減滅術(shù),力爭達到無殘留病灶(R0)。手術(shù)方式首選開腹手術(shù),有生育要求的Ⅰ期MOC 可施行保留生育功能的分期手術(shù)。ⅠA～ⅠB 期患者術(shù)后可觀察,ⅠC 期患者可選擇化療或觀察;Ⅱ期及以上患者需輔助以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療或參考胃腸型腫瘤化療方案,腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)可提高緩解率。復(fù)發(fā)性MOC 的二次減瘤術(shù)存有爭議。VEGF 抑制劑、EGFR單抗、抗HER2 治療是未來探索的方向。

根據(jù)最新統(tǒng)計,全球每年新發(fā)卵巢癌313 959例,死亡207 252 例[1]。黏液性卵巢癌(mucinous ovarian cancer,MOC) 是上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma,EOC)的組織學(xué)亞型之一,具有獨特的臨床、組織學(xué)和分子特征,患病率遠低于漿液性卵巢癌(serous ovarian cancer,SOC)。MOC 診斷的難點在于不易與良性、交界性和轉(zhuǎn)移性黏液癌(metastatic mucinous cancer,MMC)鑒別[2,3],這也是MOC 真實的患病率一直難以確定的根本原因。受組織病理學(xué)認(rèn)識的限制,前期的研究可能高估了MOC 的患病率,文獻[2～4]報道MOC 占EOC 的比例高達10%～15%。隨著MOC 診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新以及鑒別診斷水平的提高,最新數(shù)據(jù)顯示MOC 的患病率約為3%[5,6]。Shimada 等[2]回顧分析1400 例EOC,對組織學(xué)分類重新核實,MOC 占比由初始的16%調(diào)整為4.9%,其余修正為黏液性上皮內(nèi)瘤變、黏液性交界性腫瘤或其他部位黏液性腫瘤的卵巢轉(zhuǎn)移。

MOC 的發(fā)病原因不清楚,由于發(fā)病率低,致使臨床試驗難以開展。近幾十年來,MOC 的診治多參考SOC 的相關(guān)指南。大多數(shù)EOC 臨床試驗,MOC占比不足3%。鑒于MOC 的生物學(xué)行為、分子標(biāo)志物、化療敏感性、預(yù)后與SOC 存有差異,以SOC 的相關(guān)循證依據(jù)指導(dǎo)MOC 的臨床診療顯然有失偏頗。為促進我國MOC 的規(guī)范化診療,制訂小組檢索國內(nèi)外密切相關(guān)文獻,按照推薦分級的評估、指定與評價(grading of recommendation assessment,development and evaluation,GRADE)標(biāo)準(zhǔn)評估證據(jù)質(zhì)量和推薦強度(表1),兼收并蓄國際有關(guān)學(xué)術(shù)組織的學(xué)術(shù)觀點,特制訂本共識。

表1 GRADE 證據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及推薦強度

1 臨床表現(xiàn)

MOC 多見于20～50 歲女性,平均發(fā)病年齡低于SOC 患者[6]。80%診斷時為早期,通常表現(xiàn)為盆腔內(nèi)巨大囊實性腫塊,中位直徑18 cm(5～48 cm)。包塊較大者可出現(xiàn)尿頻、尿急、排尿困難、尿潴留、排便困難及便秘等壓迫癥狀,嚴(yán)重者表現(xiàn)為尿路梗阻及腸梗阻。晚期癥狀表現(xiàn)為下腹不適、腹脹、腹水、納差等。

2 組織病理學(xué)特點

精確的組織病理學(xué)診斷是MOC 規(guī)范治療的前提。既往認(rèn)為黏液上皮包含3 種類型的黏液細胞,即胃型、宮頸內(nèi)膜型和腸型。2014 年WHO 將宮頸內(nèi)膜型的黏液性腫瘤歸入漿-黏液性腫瘤,2020 年WHO 亦認(rèn)為卵巢黏液性腫瘤的黏液上皮實際上僅由胃型、腸型上皮組成[7]。正常情況下,卵巢組織不含任何型別的黏液上皮細胞。目前普遍認(rèn)為MOC 的發(fā)生是從良性到交界性再到惡性的連續(xù)變化過程,呈“階梯進展模式”[5,8,9]。

MOC 大體檢查多為單側(cè)性,單房或多房的巨大囊腫,平均直徑18 cm,較大者可充滿盆腹腔,囊腔內(nèi)充滿黏液,黏液在室溫下呈凝膠狀[10]。顯微鏡下MOC 為異質(zhì)性腫瘤即良性、交界性和黏液性癌共存,該病理學(xué)特征是“階梯進展模式”的理論基礎(chǔ)。因此,MOC 的診斷需要廣泛、充分的組織取材,特別是快速病理診斷,因時間所限,難以達到充分取材,做到術(shù)中精確診斷有一定的局限性,需要臨床醫(yī)生與病理醫(yī)師良好的溝通。

2020 年WHO 將顯微鏡下間質(zhì)浸潤灶最大徑超過5 mm 者診斷為侵襲性黏液癌,不足上述標(biāo)準(zhǔn)則歸類為交界性黏液性腫瘤的“微浸潤”[7]。根據(jù)腫瘤的生長和侵襲模式,MOC 又分為膨脹型和浸潤型兩類[11]。膨脹型鏡下表現(xiàn)為密集分布的互相融合或復(fù)雜的惡性腺體(背靠背現(xiàn)象),腺體之間幾乎沒有間質(zhì)分隔。浸潤型則以腺體、細胞簇或單細胞形式破壞侵犯間質(zhì),較膨脹型具有更強的侵襲性[11～13]。

80%的卵巢黏液癌為MMC,其中45%來源于胃腸道原發(fā)腫瘤,20%來源于胰腺,18%來源于子宮頸和(或)子宮內(nèi)膜,8% 來源于乳腺癌[2]。MOC 與MMC 組織學(xué)特征非常相似,尤其是結(jié)直腸的卵巢轉(zhuǎn)移癌,鑒別診斷有一定難度。MOC 常見多種成分及生長方式共存,如合并良性與交界性成分,膨脹型與浸潤型共存,或與其他病理類型共存。MMC 促纖維增生反應(yīng)明顯,呈結(jié)節(jié)狀或浸潤性生長,在卵巢黃體或白體內(nèi)可見簇狀腫瘤細胞[14]。90%以上的MOC腫瘤細胞內(nèi)含有大量的黏蛋白,MMC 則為細胞外黏液豐富,占腫瘤體積的50%以上[6]。

MOC 多為單側(cè),較MMC 腫瘤體積大(16～20 cm vs.11～12 cm)。但僅依據(jù)體積大小尚不足以診斷為原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤,32%～48%的MMC腫瘤直徑＞10 cm[15]。Seidman 等[3]基于腫瘤大小和側(cè)別建立鑒別MOC 和MMC 的模型:雙側(cè)腫瘤無論直徑大小,90%以上為轉(zhuǎn)移性;單側(cè)腫瘤直徑超過10 cm,82%為原發(fā)性;單側(cè)腫瘤直徑＜10 cm,87%為轉(zhuǎn)移性。由此提示,即使為單側(cè)黏液性癌,也不能排除MMC 的可能。診斷MMC 的其他有價值的特征還包括:雙側(cè)卵巢受累、卵巢表面受累、黏蛋白存在于細胞外、破壞性的間質(zhì)浸潤、結(jié)節(jié)性生長、卵巢門受累、血管受侵、印戒細胞以及廣泛壞死等[14,16]。

專家共識:MOC 多為單側(cè)卵巢腫物,以囊性成分為主,體積較大,病理學(xué)分為膨脹型和浸潤型2 種類型?；谀[瘤大小和側(cè)別的Seidman 模型某種程度上可用以鑒別MOC 與MMC,但仍需與其他病理學(xué)特征相結(jié)合。

3 免疫組化與分子學(xué)特征

CK20、CEA、CA199 與CDX2 在MOC 和MMC中均呈陽性表達。CK7 在MOC 中呈陽性表達,在結(jié)直腸MMC 則無陽性表達。MOC 的標(biāo)準(zhǔn)免疫組化特征為CK7 +,CK20 +/ -,CDX2 +/ -,PAX8 -/ +,WT1 -,ER -,PR -,SATB2 -[7]。65%的MOC 存在CK20 與CDX2 表達,一般為局灶弱陽性,在結(jié)直腸MMC 中呈彌漫強陽性。MOC 與結(jié)直腸MMC 的免疫組化鑒別見表2。

表2 MOC 與結(jié)直腸來源MMC 的免疫組化特征[17]

43.6% 和18.8% 的MOC 組織有KRAS 和HER2 突變,并且二者幾乎不會共同表達。34% 的MOC 不伴KRAS 和HER2 突變,該類患者復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險較有任一突變者升高[18]。在從良性到惡性連續(xù)變化的“階梯進展模式”中,黏液性腫瘤中KRAS 突變常見,演變進展為MOC 時則表現(xiàn)為TP53和HER2 突變[19]。

專家共識:MOC 與結(jié)直腸MMC 鑒別的免疫組化標(biāo)記物可以選擇CK7,CK20,CDX2,PAX8,WT1,ER,PR,SATB2,其中CK7、SATB2、PAX8 最具有指導(dǎo)價值。

4 輔助檢查

4.1 影像學(xué)檢查

美國放射學(xué)院(The American College of Radiology,ACR)推薦經(jīng)腹/經(jīng)陰道超聲作為附件包塊的首選影像學(xué)檢查手段[20]。MOC 的超聲圖像呈多種復(fù)雜的囊性腫塊,腫瘤體積通常很大,多需要經(jīng)腹超聲多部位掃描方可明確腫塊的全貌。囊腫為多房,大小不一或呈蜂窩狀,囊壁較光滑。囊內(nèi)液的回聲根據(jù)成分的不同而有所差異,黏蛋白含量高者通常表現(xiàn)為低回聲。囊壁破裂者,盆腹腔可見黏液回聲,罕見有鈣化征象[9,21,22]。

包塊巨大以至于超聲難以全面評估,或超聲對包塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)難以精確判定時,建議進一步行MRI檢查[9]。MRI 對包塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)顯示更加清晰,強化后能夠更好地顯示囊腫壁和分隔的厚度以及內(nèi)部實性成分或結(jié)節(jié),T1 加權(quán)圖像表現(xiàn)尤為典型[9]。囊內(nèi)容物的成分不同,信號強度在T1 和T2 加權(quán)圖像上有所不同[9]。黏蛋白越多,T1 加權(quán)信號越高,T2 加權(quán)信號越低[21]。

CT 不是MOC 首選的影像學(xué)檢查方法[20]。CT掃描表現(xiàn)為大的、復(fù)雜的囊實性腫塊,囊內(nèi)容物密度呈多樣性[9],罕見有囊內(nèi)線狀鈣化。不規(guī)則增厚的囊壁和分隔,隔上乳頭狀突起,組織壞死通常提示為惡性[22]。對于晚期MOC,CT 有助于腹膜腫瘤負(fù)荷的評估;此外,CT 有助于發(fā)現(xiàn)回盲部占位,以排除闌尾腫瘤來源的可能。

4.2 胃腸鏡檢查

80%的卵巢黏液癌是MMC,最常見的原發(fā)部位來源于胃腸道[3]。胃腸鏡檢查對于協(xié)助MOC 的鑒別診斷至關(guān)重要,下列情況建議胃腸鏡檢查[8,23]:婦科檢查或影像學(xué)結(jié)果等提示盆腔腫塊非卵巢來源;晚期病變;CA125 (U/ml)與CEA (ng/ml)比值≤25;術(shù)后病理提示不排除胃腸道原發(fā)腫瘤。

4.3 血清腫瘤標(biāo)志物

MOC 患者血清CA125、CEA 和CA19-9 通常有不同程度升高。CA125 水平較同期別SOC 低,CEA 與CA19-9 水平較原發(fā)性結(jié)直腸癌低[24]。CA19-9 在MOC 中有較高的陽性率,敏感度明顯高于其他腫瘤標(biāo)志物,是協(xié)助診斷MOC 較為敏感的標(biāo)志物[25]。

血清CA125 (U/ml)與CEA (ng/mL)比值≤25,應(yīng)進一步胃腸鏡檢查以排除胃腸道來源腫瘤[23]。MOC 中其他較常應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物還包括CA72-4、MMP-9、CD40L、IGF-1、MPO 和t-PA-1 等,但特異性均低于CA19-9[26]。

專家共識:MOC 的影像學(xué)評估首選超聲,MRI是超聲的有益補充,CT 有助于晚期MOC 腹膜腫瘤負(fù)荷的評估。CA19-9 是診斷MOC 的敏感指標(biāo),當(dāng)血清CA125 (U/ml)與CEA (ng/ml)比值≤25,應(yīng)進一步胃腸鏡檢查以排除胃腸道來源腫瘤。見圖1。

圖1 可疑MOC 輔助檢查 圖2 早期MOC 手術(shù)治療 圖3 晚期MOC 手術(shù)治療 圖4 MOC 的輔助化療及復(fù)發(fā)后治療

5 分期

MOC 臨床分期參照AJCC 第8 版卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌TNM 和FIGO 分期,見表3。

表3 AJCC 第8 版卵巢、輸卵管和原發(fā)性腹膜癌TNM 和FIGO 分期

6 手術(shù)治療

手術(shù)是MOC 的主要治療手段,用以明確病理類型及臨床-病理分期。手術(shù)治療的總原則是早期患者接受全面分期手術(shù),晚期患者實施腫瘤細胞減滅術(shù)。

6.1 早期患者的全面分期手術(shù)

6.1.1 手術(shù)步驟

結(jié)合病史、體格檢查及有關(guān)輔助檢查,當(dāng)疑診MOC 時,首選開腹探查術(shù),開腹后進行全面探查,注意探查胃腸道(闌尾尤其重要)以排除消化道來源腫瘤。取腹水或腹腔沖洗液送細胞學(xué)檢查。完整切除腫瘤,借助冰凍病理檢查決定具體手術(shù)范圍。

充分評估的早期患者謹(jǐn)慎選擇腹腔鏡手術(shù),并嚴(yán)格遵循無瘤防御原則,完整切除腫瘤并將腫瘤置入取物袋內(nèi)經(jīng)穿刺孔取出(必要時擴大穿刺孔),禁忌在腹腔內(nèi)或穿刺孔內(nèi)碎瘤后取出,以免腫瘤污染腹腔、皮下組織和皮膚[27]。

專家共識:MOC 首選開腹探查術(shù),術(shù)中全面探查胃腸道。早期患者也可謹(jǐn)慎選擇腹腔鏡手術(shù),但必須嚴(yán)格遵循無瘤防御原則。見圖2。

6.1.2 保留生育功能的手術(shù)(fertility-sparing surgery,FSS)

ESMO 與NCCN 指南均推薦對有生育要求的ⅠA期與ⅠC 期EOC 患者,可考慮實施保留生育功能手術(shù)[28]。NCCN 指南、韓國婦科腫瘤學(xué)會(Korean Society of Gynecologic Oncology,KSGO)專家共識和日本婦科腫瘤學(xué)會(Japanese Society of Gynecologic Oncology,JSGO)指南均強調(diào)FSS 需完整切除患側(cè)附件及腫瘤,不可僅行卵巢腫瘤剝除術(shù),同時行分期手術(shù),以除外隱匿的更高期別病變[28,29]。JSGO 指南推薦對側(cè)卵巢活檢[29]。

Bentivegna 等[30]報道280 例MOC 保留生育功能術(shù)后的長期隨訪結(jié)果,其中絕大部分為ⅠA 期和ⅠC 期患者,中位隨訪時間186 個月。隨訪截止時僅19 例復(fù)發(fā)(6.8%),初步證實ⅠA 期與ⅠC 期MOC 保留生育功能手術(shù)的安全性。一系列研究回顧性比較ⅠA 和ⅠC 期MOC 患者選擇行保留生育功能的分期手術(shù)與全面分期手術(shù)的生存結(jié)局,結(jié)果顯示保留生育功能的分期手術(shù)與全面分期手術(shù)的患者預(yù)后及復(fù)發(fā)率均無統(tǒng)計學(xué)差異[31,32]。

一項回顧性研究旨在比較膨脹型與浸潤型早期MOC 保留生育功能術(shù)后生存結(jié)局的差異,共納入21例,其中12 例為膨脹型,9 例為浸潤型。膨脹型組1例復(fù)發(fā),4 例妊娠;浸潤型組1 例復(fù)發(fā),2 例妊娠。認(rèn)為無論組織學(xué)亞型如何,ⅠA 期和ⅠC1～2 期MOC保留生育功能是可行的,并且腫瘤結(jié)局良好[33]。該研究未納入ⅠC3 期MOC 患者,安全性未知,不推薦ⅠC3 期及以上的患者保留生育功能。

專家共識:有生育要求的ⅠA 期和ⅠC1～2 期MOC 可行保留生育功能的手術(shù),腫瘤結(jié)局良好,不推薦ⅠC3 期及以上的患者保留生育功能(證據(jù)級別:低;推薦強度:弱)。保留生育功能手術(shù)需完整切除患側(cè)附件及腫瘤,不可僅行卵巢囊腫剝除術(shù),推薦對側(cè)卵巢活檢術(shù)(證據(jù)級別:低;推薦強度:強)。見圖2。

6.1.3 系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)

系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除是上皮性卵巢癌分期手術(shù)的重要組成部分。非黏液性上皮性卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20%～30%。早期MOC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于3%[34,35],因此,早期MOC 分期手術(shù)是否常規(guī)行系統(tǒng)淋巴結(jié)切除術(shù)存有爭議。

一項回顧性研究納入美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫2004～2015年4379例早期MOC,其中3069(70.1%)接受淋巴結(jié)切除術(shù)[35]。ⅠA 期與ⅠC 期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為1.2% 和1.6%。病理學(xué)G1、G2 和G3 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0.6%、1.1%和5.3%。腫瘤直徑＜10 cm 與＞10 cm 者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0.9%和1.4%。一項meta 分析納入8 項研究共155 例MOC,結(jié)果顯示Ⅰ期和Ⅱ期MOC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2.6%[36]。另一項系統(tǒng)綜述與meta 分析納入11 項觀察性研究共計278 例Ⅰ期或Ⅱ期MOC,Ⅰ期和Ⅱ期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分別為0.8%和1.2%,表明淋巴結(jié)切除術(shù)并未帶來生存獲益,不建議對探查為早期MOC 患者常規(guī)行淋巴結(jié)切除術(shù)[37]。

Schmeler 等[34]回顧性研究分析93 例早期MOC,其中51 例接受盆腔和腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù),淋巴結(jié)全部陰性。切除與不切除淋巴結(jié),2 組患者PFS 與OS 均無統(tǒng)計學(xué)差異。Nasioudis 等[38]對SEER 數(shù)據(jù)庫中1983～2013 年肉眼評估為Ⅰ期的2855 例MOC 進行分析,1602 例(56.1%)行淋巴結(jié)切除,陽性率為1.7%,多因素分析表明,是否行淋巴切除術(shù)與腫瘤特異性死亡無關(guān)。Matsuo 等[39]回顧性分析淋巴結(jié)切除術(shù)對早期上皮性卵巢癌患者生存的影響,共納入4066 例MOC,其中2210 例接受淋巴結(jié)切除術(shù),結(jié)果表明淋巴結(jié)切除術(shù)并不改善早期MOC 的生存結(jié)局。Yoshihara 等[40]的多中心回顧性研究共納入186 例MOC,其中55 例接受淋巴結(jié)切除術(shù),結(jié)果顯示切除淋巴結(jié)與否并不影響早期MOC的OS(P=0.696)和PFS(P=0.978)。上述研究未將膨脹型與浸潤型這2 種病理亞型進行亞組分析。

MOC 不同組織亞型淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不同,一項納入104 例的回顧性研究[13]顯示,44 例腸型MOC 中,膨脹型主要為Ⅰ期(21/23),預(yù)后良好。浸潤型患者Ⅰ期的比例相對較低(12/21)。Ⅰ期膨脹型患者未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,但Ⅰ期浸潤型患者中每10 例就有3 例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因而認(rèn)為浸潤型MOC 的預(yù)后較差,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。

專家共識:早期MOC 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低,系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)不改善預(yù)后,不推薦常規(guī)系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)(證據(jù)級別:中;推薦強度:強)。浸潤型MOC 預(yù)后較差,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),初次手術(shù)時未行全面分期者,建議補充系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)(證據(jù)級別:低;推薦強度:強)。見圖2。

6.1.4 闌尾切除術(shù)

Rosendahl 等[41]回顧性分析闌尾切除術(shù)在MOC手術(shù)分期中的作用。該研究從丹麥婦科癌癥數(shù)據(jù)庫檢索269 例MOC 的臨床資料,172 例接受闌尾切除手術(shù),術(shù)后病理證實闌尾受累10 例(4%),其中2例闌尾外觀正常,所有闌尾受累者均合并其他部位的轉(zhuǎn)移,闌尾受累與否并不改變分期。該研究建議即使闌尾外觀正常,所有疑診MOC 的病例常規(guī)實施闌尾切除術(shù)。

Lin 等[42]回顧性分析闌尾切除術(shù)在MOC 手術(shù)治療中的作用。共納入309 例卵巢黏液腫瘤,155例行闌尾切除術(shù),其中包括44 例MOC,僅1 例外觀明顯異常的闌尾病理證實受累,外觀正常的闌尾無一例轉(zhuǎn)移,該研究建議對外觀異常闌尾應(yīng)一并切除,外觀正常者則無需常規(guī)切除闌尾。Cheng 等[43]回顧性分析64 例MOC,44 例行闌尾切除術(shù),5 例闌尾外觀明顯異常病理證實受累,1 例外觀正常闌尾發(fā)現(xiàn)鏡下受累,建議必須仔細探查闌尾,但不應(yīng)常規(guī)切除外觀正常的闌尾。

腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP)患者合并黏液性腹水,腹腔內(nèi)常見大量果醬樣黏液性物質(zhì)。組織形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)研究證據(jù)表明,幾乎所有的PMP 都起源于闌尾低級別黏液性腫瘤,卵巢為繼發(fā)性受累[44]。罕見情況PMP 可起源于卵巢成熟性囊性畸胎瘤相關(guān)的黏液性腫瘤[44]。也有研究顯示闌尾源性PMP 與卵巢源性PMP 的預(yù)后差異不大[45,46]。

專家共識:MOC 術(shù)中應(yīng)仔細全面探查闌尾,外觀異常者需一并切除(證據(jù)級別:中;推薦強度:強)。伴有PMP 的患者術(shù)中冰凍切片診斷為卵巢黏液性腫瘤時,需要常規(guī)行闌尾切除術(shù),以用于手術(shù)后病理鑒別(證據(jù)級別:低;推薦強度:強)。見圖2。

6.2 晚期腫瘤細胞減滅術(shù)

Ⅲ期或Ⅳ期MOC 較同期別的漿液性癌或子宮內(nèi)膜樣癌預(yù)后更差,與黏液性腫瘤對化療不敏感有關(guān)[2,10,47～49]。腫瘤細胞減滅術(shù)是晚期MOC 或卵巢源性PMP 的標(biāo)準(zhǔn)外科治療。手術(shù)入徑應(yīng)選擇腹部正中縱行切口,手術(shù)原則是盡可能切除所有肉眼可見腫瘤,包括受累的腹膜及臟器,目標(biāo)為無殘留病灶(R0)。

一項納入50 例Ⅲ或Ⅳ期MOC 回顧性研究結(jié)果顯示,接受理想腫瘤細胞減滅術(shù)較未達到理想減瘤患者總體生存率提高3.8 倍(95%CI:2.07～6.1)[48]。AGO-OVAR 3、AGO-OVAR 5 和AGO-OVAR 7三項多中心、前瞻性、隨機對照試驗的探索性分析結(jié)果表明,晚期MOC 初次腫瘤細胞減滅術(shù)達到R0 能夠顯著改善PFS(P=0.0008)和OS(P=0.0031),而手術(shù)達R1 與未達R1 患者之間預(yù)后無差異[50]。另一項研究納入474 例MOC,結(jié)果顯示接受腫瘤細胞減滅術(shù)者與未行手術(shù)者5 年OS 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(12% vs.8%,P＜0.01),理想的腫瘤細胞減滅術(shù)與不理想者5 年OS 無統(tǒng)計學(xué)差異(8% vs.3%,P=0.3),該研究證實腫瘤細胞減滅術(shù)可以改善MOC 的5 年OS[51]。

晚期MOC 淋巴結(jié)切除問題目前無相關(guān)研究可以借鑒,本共識推薦參照SOC 處理原則,若術(shù)前及術(shù)中評估均未發(fā)現(xiàn)增大淋巴結(jié),不推薦進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù)。若有可疑腫大淋巴結(jié),應(yīng)進行取樣或系統(tǒng)性切除術(shù),尤其是達到理想腫瘤細胞減滅術(shù)者。

專家共識:晚期MOC 患者推薦進行腫瘤細胞減滅術(shù),手術(shù)原則是盡可能切除所有肉眼可見腫瘤,目標(biāo)為無殘留病灶(R0)(證據(jù)級別:低;推薦強度:強)。若術(shù)前及術(shù)中評估均未發(fā)現(xiàn)增大淋巴結(jié),不推薦進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)切除術(shù),若發(fā)現(xiàn)可疑腫大淋巴結(jié),并已達到理想腫瘤細胞減滅術(shù),應(yīng)進行淋巴結(jié)取樣或系統(tǒng)性切除術(shù)(證據(jù)級別:極低;推薦強度:弱)。見圖3。

7 術(shù)后輔助治療

7.1 化療

MOC 能否從輔助化療中獲益的臨床研究證據(jù)不足,目前關(guān)于手術(shù)后輔助化療指征的共識或推薦并非基于明確的獲益證據(jù)。參考NCCN 指南的建議,本共識推薦ⅠA 期或ⅠB 期MOC 手術(shù)后無需補充輔助化療,ⅠC 期可以選擇觀察或輔助化療。Ⅱ期及以上術(shù)后需輔助以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療,化療方案選擇卡鉑聯(lián)合紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶或卡培他濱,上述化療方案基礎(chǔ)上可以聯(lián)合貝伐珠單抗。

7.1.1 早期患者

早期EOC 輔助化療的臨床試驗較多,樣本量最大的臨床試驗為ICON1 和ACTION。ICON1 研究入組標(biāo)準(zhǔn)寬泛,凡研究者不確定患者能否從化療中獲益均可入組,ACTION 納入少部分Ⅱa 期患者,2 項研究中Ⅰ期患者均為93%。共納入925 例,其中MOC 180 例(20%)。合并分析顯示,輔助化療組10例復(fù)發(fā),觀察組22 例復(fù)發(fā),2 組間無統(tǒng)計學(xué)差異[27]。

一項回顧性研究分析美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)4242 例,結(jié)果表明Ⅰ期MOC(包括ⅠA、ⅠB和ⅠC)接受或不接受化療的患者5 年OS 分別為86.8%和89.7%,無統(tǒng)計學(xué)差異。按分期和分級進行分層分析,結(jié)果與總體一致[52]。

專家共識:推薦ⅠA 與ⅠB 期MOC 患者術(shù)后隨訪觀察,ⅠC 期可選擇輔助化療或隨訪觀察(證據(jù)級別:中等;推薦強度:強)。見圖4。

7.1.2 晚期患者

晚期MOC 能否從輔助化療中獲益的臨床試驗資料相對缺乏,治療方案一直參考SOC。近年來,多個臨床研究及meta 分析數(shù)據(jù)均顯示紫杉醇聯(lián)合卡鉑在MOC 輔助治療中的療效有限。

一項病例-對照研究共納入27 例MOC 與54例非黏液性卵巢上皮癌,結(jié)果顯示MOC 對鉑為基礎(chǔ)的化療反應(yīng)率僅為26.3% (95%CI:9.2%～51.2%),中位PFS 為5.7 月(95%CI:1.9～9.6月),中位OS 為12 個月(95%CI:8～15.6 月)[10]。meta 分析顯示與SOC 相比,MOC 晚期病例少,滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)比例大,其他臟器轉(zhuǎn)移比例高,對紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案反應(yīng)率更低,PFS 和OS 更短[47]。另有研究將7 個GOG 臨床試驗進行meta分析,共納入1896 例,其中MOC 34 例(1.8%),術(shù)后均接受6 周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療,結(jié)果顯示MOC 與SOC 的中位PFS(10.5 月vs.16.9 月)和OS(14.8 月vs.45.1 月)均有顯著差異[53]。

鑒于晚期MOC 手術(shù)后輔助化療的反應(yīng)率有限,有觀點認(rèn)為需要調(diào)整治療的思路,即治療應(yīng)基于病理和分子標(biāo)記指導(dǎo)的靶向治療,并非原發(fā)灶的部位[54]?；贛OC 與胃腸道腫瘤在組織學(xué)和生物學(xué)行為上的相似性,首先對胃腸道腫瘤的傳統(tǒng)化療方案奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶進行探索。MD Anderson和John Hopkins 2 個醫(yī)學(xué)中心聯(lián)合對MOC 術(shù)后接受輔助化療的52 例進行回顧性隊列研究,Ⅰ期患者占59%,26 例接受胃腸型腫瘤化療方案(氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑或伊立替康),26 例接受婦科腫瘤化療方案(卡鉑或順鉑,不包含前述幾種化療藥物)。結(jié)果提示胃腸型方案相較于婦科方案的PFS(HR=0.4,95%CI:0.1～0.97)與OS(HR=0.2,95%CI:0.1～0.8)均有所改善[55]。GOG241 是一項國際多中心、Ⅲ期臨床試驗,用于比較奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱與紫杉醇聯(lián)合卡鉑對MOC 預(yù)后的影響,在此基礎(chǔ)上進一步隨機加用貝伐珠單抗或安慰劑,以探究貝伐珠單抗對MOC 預(yù)后的影響。但因入組緩慢,研究最終只納入50 例,不得不提前終止臨床試驗。更遺憾的是,對其中40 例進行病理復(fù)核,只有45%為原發(fā)MOC,其余均為MMC[56]。

專家共識:晚期MOC 化療方案推薦選擇紫杉醇聯(lián)合卡鉑、氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑,上述方案也可聯(lián)合貝伐珠單抗。其他可選方案包括紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑周療、多西他賽聯(lián)合卡鉑、卡培他濱聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體和紫杉醇周療聯(lián)合卡鉑3 周方案(證據(jù)級別:低;推薦強度:弱)。見圖4。

7.1.3 腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)

臨床試驗證實HIPEC 能夠改善EOC 的預(yù)后,由于MOC 發(fā)病率較低,在MOC 中的臨床證據(jù)尚顯不足。一項Ⅲ期多中心隨機對照試驗顯示,在Ⅲ期EOC 行中間型腫瘤細胞減滅術(shù)時應(yīng)用HIPEC 可改善OS 和PFS,且未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。該研究絕大部分納入的為高級別SOC,MOC 只有3例[57]。2 項meta 分析證實,無論是原發(fā)或復(fù)發(fā)EOC,HIPEC 均可延長生存,改善預(yù)后[58,59]。

一項大型多中心回顧性研究納入210 例少見卵巢來源的惡性腫瘤,其中MOC 84 例,中位隨訪時間43.5 月。結(jié)果顯示MOC 接受腫瘤細胞減滅術(shù)后給予HIPEC,中位OS 和PFS 均超過5 年,提示HIPEC可為MOC 帶來生存獲益[60]。

基于以上研究,中國抗癌協(xié)會婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(2019)[61]推薦對MOC 術(shù)前或術(shù)中破裂、大量黏液溢出污染腹腔者,可以借鑒PMP 的經(jīng)驗,給予HIPEC 治療,灌注液推薦使用5%葡萄糖。

專家共識:晚期MOC、術(shù)前或術(shù)中腫瘤破裂、大量黏液溢出污染腹腔、合并PMP 者推薦HIPEC(證據(jù)級別:低;推薦強度:弱)。見圖4。

7.2 靶向治療和抗血管生成藥物治療

輔助化療在MOC 中效果有限,靶向治療的相關(guān)研究結(jié)果值得期待。目前,關(guān)于MOC 靶向治療的研究不多,治療前景大多借鑒其他癌種實驗數(shù)據(jù)或少數(shù)個案應(yīng)用經(jīng)驗。

7.2.1 PARP 抑制劑與免疫檢查點抑制劑 基因數(shù)據(jù)庫分析MOC 的分子病理特點如下:KRAS/NRAS 突變66%,TP53 錯義突變49%,ERBB2 擴增26%,RNF43 突 變 11%,ARID1A 突 變 10%,PIK3CA/PTEN 突變9%,BRAF 突變9%,ER 陽性表達率11%。同源重組修復(fù)缺陷在MOC 占比僅為0.5%,MSI-H/dMMR 占比也非常低(約0.5%)。從基因分子分型角度分析,MOC 對于抗ERBB2 治療,抗BRAF 以及CDK4/6 抑制劑可能獲益,對于PARP抑制劑以及免疫檢查點抑制劑的敏感性欠佳[62]。

7.2.2 VEGF 抑制劑 VEGF 抑制劑已被證實可以改善SOC 及轉(zhuǎn)移性直腸癌的預(yù)后[63],目前并無充足的證據(jù)證實貝伐珠單抗在MOC 中的作用。應(yīng)用貝伐珠單抗的GOG241 因入組緩慢而提前終止。借鑒SOC 的經(jīng)驗,VEGF 抑制劑可用于MOC 的治療。

7.2.3 EGFR 單克隆抗體 EGFR 高表達且KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線應(yīng)用西妥昔單抗可提高客觀緩解率[64]。西妥昔單抗在KRAS 野生型MOC 細胞系中有抗增殖作用[65]。EGFR 單克隆抗體可用于KRAS 野生型的MOC。

7.2.4 抗HER2 治療 Kim 等[66]研究顯示37.84%(14/46)MOC 表達HER2,組織學(xué)類型均為膨脹型。曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療2 例HER2 擴增的MOC,取得較為滿意療效,分別達到PR 和SD[67]。也有報道曲妥珠單抗和拉帕替尼成功治療進展性HER2 陽性MOC 的病例[55]。

專家共識:VEGF 抑制劑可用于MOC 的治療。KRAS 野生型的MOC 可嘗試西妥昔單抗治療。HER2陽性的MOC 可嘗試曲妥珠單抗治療(證據(jù)級別:極低;推薦強度:弱)。積極鼓勵患者參加臨床試驗。

8 復(fù)發(fā)性MOC 的治療

復(fù)發(fā)性MOC 預(yù)后不良。小樣本回顧性分析顯示,MOC 復(fù)發(fā)后5 年生存率為0%～6.9%[68]。MOC 對傳統(tǒng)以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合化療敏感性差,鉑敏感復(fù)發(fā)這一概念不適宜于MOC?；仡櫺匝芯糠治鯯OCRATES 實驗的數(shù)據(jù),探究化療在“鉑敏感復(fù)發(fā)”(無鉑間期＞6 個月)MOC 中的作用。該研究共納入20 例復(fù)發(fā)MOC,與非黏液性卵巢癌相比,MOC 對二線鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療緩解率更低(36.4%vs.62.6%,P=0.04),PFS 和OS 更短(4.5 月vs.8個月,P=0.03;17.9 月vs.28.8 月,P=0.003)[69]。Pisano 等[49]回顧性分析21 例MOC,結(jié)果復(fù)發(fā)性MOC 對二線化療的客觀緩解率僅為9.1%。Cheng等[70]回顧性分析21 例ⅡC～Ⅳ期復(fù)發(fā)性MOC,全部接受二次腫瘤細胞減滅術(shù),其中7 例達到滿意的腫瘤細胞減滅術(shù),其余14 例為不滿意的腫瘤細胞減滅術(shù),總體中位OS 為27 個月(8～64 個月),復(fù)發(fā)后中位生存時間為10 個月(3～32 個月)。滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)與不滿意腫瘤細胞減滅術(shù)患者中位生存時間無統(tǒng)計學(xué)差異,分別為10、9.8 月。

專家共識:復(fù)發(fā)性MOC 對化療的反應(yīng)率低,二次腫瘤細胞減滅術(shù)獲益有限(證據(jù)級別:低;推薦強度:強)。鼓勵患者參加臨床試驗。見圖4。

形成本專家共識,旨在提醒國內(nèi)婦科腫瘤醫(yī)師重視MOC 的診治。本共識制訂過程中,專家團隊雖已廣泛檢索文獻集思廣益,仍難面面俱到。本共識采用GRADE 分級標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)質(zhì)量進行評估,結(jié)合臨床實際與專家討論給出推薦強度,在每一項專家共識后均清晰地進行標(biāo)注,讓共識參閱者對于推薦的強度和所依據(jù)的證據(jù)等級心中有數(shù)。由于MOC發(fā)病率低,迄今缺乏大規(guī)模的前瞻性RCT,因此,本共識的證據(jù)等級多為中、低或極低。相較于應(yīng)用更加廣泛的NCCN 指南和FIGO 指南,本共識單獨對MOC 診治過程中常見的問題分別進行循證檢索,并給出給出推薦意見,方便臨床參考與應(yīng)用。本共識可與NCCN 指南和FIGO 指南互為補充,用于指導(dǎo)臨床工作。專家共識團隊希冀婦科腫瘤醫(yī)師在MOC 診治過程中,需緊密跟蹤最新研究進展,綜合兼顧腫瘤病情(分期、分級)和患者意愿,結(jié)合MDT的意見,以期盡量做到規(guī)范化和個體化診治。

參與討論專家(按姓氏筆畫排序):馬瑞卿(航天中心醫(yī)院);王玉東(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院);王世軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京宣武醫(yī)院);王冬(重慶市腫瘤醫(yī)院);王永軍(北京大學(xué)國際醫(yī)院);王剛(四川省婦幼保健院);王武亮(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院);王建六(北京大學(xué)人民醫(yī)院);王建東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院);王莉(河南省腫瘤醫(yī)院);王淑珍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院);王靜(湖南省腫瘤醫(yī)院);孔為民(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院);盧一艷(航天中心醫(yī)院);田小飛(陜西省腫瘤醫(yī)院);付鳳仙(航天中心醫(yī)院);朱根海(海南省人民醫(yī)院);向陽(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院);劉淑娟(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院);孫陽(福建省腫瘤醫(yī)院);陽志軍(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院);李慶水(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院);李俊東(中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院);李斌(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院);楊英捷(貴州省腫瘤醫(yī)院);吳強(江蘇省腫瘤醫(yī)院);張師前(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院);張頤(中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);張德普(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院);陳佩芳(福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院);范江濤(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院);羅成華(北京大學(xué)國際醫(yī)院);胡元晶(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院);婁閣(黑龍江省腫瘤醫(yī)院);高春英(吉林省腫瘤醫(yī)院);黃奕(湖北省腫瘤醫(yī)院);曾慶東(遼寧省腫瘤醫(yī)院);蔡紅兵(武漢大學(xué)中南醫(yī)院);熊光武(北京大學(xué)國際醫(yī)院)