蔣沈君 徐葉峰 楊潔文 嚴(yán)卿瑩 劉云霞

杭州市第三人民醫(yī)院 浙江 杭州 310009

骨肉瘤(OS)是骨腫瘤中最常見的病理類型，發(fā)病中位年齡為20歲[1]，嚴(yán)重威脅著兒童和青少年的生命健康。骨肉瘤發(fā)病率低，約為3/1000000～4/1000000，據(jù)統(tǒng)計，我國每年新增約6500例患者[2]。骨肉瘤具有惡性程度高、生長迅速、極易發(fā)生轉(zhuǎn)移的特點，80%～90%的患者在確診時已伴有潛在轉(zhuǎn)移灶，且大多發(fā)生在肺，而骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為20%[3]。以化療為主的綜合治療是目前治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的主要手段，在化療的同時輔以中醫(yī)中藥，可有效發(fā)揮增敏減毒的作用。我們應(yīng)用《永類鈐方》補肺湯加減配合化療治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移肺氣虛型患者，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中華骨科學(xué)：骨腫瘤卷》[4]經(jīng)穿刺活檢或術(shù)后病理確診為骨肉瘤，且肺CT提示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶符合骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，同時排除有其他系統(tǒng)及臟器惡性腫瘤的患者。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺氣虛型根據(jù)《中醫(yī)證候辨治規(guī)范》[5]制定。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)肺氣虛證型標(biāo)準(zhǔn)；②自愿參加臨床試驗且簽署知情同意書；③ECOG體力狀況計分≤3分；④預(yù)計總生存期≥3個月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①無病理學(xué)和肺影像學(xué)診斷依據(jù)患者；②合并嚴(yán)重臟器疾病不能耐受患者；③對所用藥物過敏者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)：①因化療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致無法繼續(xù)治療患者；②自愿退出試驗患者。

1.5 一般資料：本研究病例均來源于2015年12月～2020年12月杭州市第三人民醫(yī)院腫瘤科收治的骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，共納入71例。采用隨機、對照的方法，分為兩組：治療組36例，其中股骨下段18例（左：8例，右：10例），股骨上段2例（左：0例，右：2例），脛骨上段8例（左：3例，右：5例），肱骨上段8例（左：5例，右：3例）；年齡7～68歲，中位年齡17.5歲。對照組35例，股骨下段14例（左：6例，右：8例），股骨上段3例（左：2例，右：1例），脛骨上段10例（左：4例，右：6例），肱骨上段8例（左：5例，右：3例）；年齡6～71歲，中位年齡17歲。兩組一般資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。

2 治療方法

2.1 對照組：采用MAP方案：甲氨蝶呤針（MTX）12g/m2（兒童），8～10g/m2（成人），第1、8天；順鉑（DDP）∶90～120mg/m2，第15天；阿霉素（ADM）：60mg/m2或脂質(zhì)體阿霉素（PLD）：40～50mg/m2，第17天，每31天重復(fù)。在白細(xì)胞計數(shù)小于2.0×109/L或中性粒細(xì)胞小于1.0×109/L時，予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）針150μg，皮下注射，每24小時1次，升白細(xì)胞治療。

2.2 治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用《永類鈐方》補肺湯加減，處方組成：黨參12g，黃芪、熟地黃各15g，五味子6g，桑白皮、紫菀各10g。若自汗較多，加牡蠣、麻黃根；惡心嘔吐，加竹茹、柿蒂。每日1劑，水煎服，1日2劑，持續(xù)使用1個化療周期（31天）。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)：①一般指標(biāo)：觀察兩組化療前后白細(xì)胞計數(shù)及淋巴細(xì)胞亞群的變化、ECOG體力狀況評分變化。②中醫(yī)癥候積分改善情況。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“肺氣虛證”癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)，記錄治療前后神疲乏力、少氣懶言、氣短、自汗等中醫(yī)癥候積分。輕、中、重分別計為1、2、3分。癥狀療效評價：痊愈：積分減少≥95%；顯效：積分減少≥70%；有效：積分減少≥30%；無效：積分減少＜30%。積分減少的百分比計算公式（尼莫地平法）為：（治療前積分－治療后積分）／治療前積分×100%。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用±s形式表示，先進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者進(jìn)行t檢驗或方差分析，方差分析前進(jìn)行方差齊性檢驗。符合正態(tài)的組內(nèi)治療前后自身比較采用配對t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用配對秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。

3.3 治療結(jié)果：分述如下。

3.3.1 中醫(yī)癥候積分：組內(nèi)治療前后比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療，治療組各癥狀積分及總積分均明顯好轉(zhuǎn)，對照組各癥狀均有不同程度加重，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后組間比較發(fā)現(xiàn)，治療組各癥狀積分均較對照組好轉(zhuǎn)，有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。具體見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(±s，分)

注：與本組治療前相比，△P＜0.05；與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別治療組例數(shù)36對照組35時間治療前治療后治療前治療后神疲乏力2.19±0.65 0.77±0.22△*2.21±0.68 2.98±0.92少氣懶言2.26±0.78 0.99±0.32△*2.24±0.64 2.86±0.79氣短1.36±0.53 0.11±0.04△*1.34±0.46 1.86±0.72自汗1.48±0.67 0.23±0.05△*1.42±0.58 1.65±0.84中醫(yī)癥候總積分7.29±1.63 2.10±0.84△*7.21±1.58 9.35±1.93△

3.3.2 白細(xì)胞抑制程度比較：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將白細(xì)胞減少程度分為0度（白細(xì)胞≥4.0×109/L）、Ⅰ～Ⅱ度（白細(xì)胞2.0×109/L～3.9×109/L），Ⅲ～Ⅳ度（≤1.9×109/L）。對照組白細(xì)胞下降主要集中在Ⅲ～Ⅳ度，治療組白細(xì)胞下降主要集中在Ⅰ～Ⅱ度，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 白細(xì)胞抑制程度比較

3.3.3 淋巴細(xì)胞亞群變化分析：治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+化療后較化療前變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；而對照組患者的 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+都較化療前下降，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01，P＜0.05)，上述3項指標(biāo)化療后治療組和對照組有顯著性差異（P＜0.01）。表明補肺湯能增強患者細(xì)胞免疫活性。見表3。

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群變化(±s，×106/L)

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群變化(±s，×106/L)

注：與本組治療前比較，*P＜0.01,**P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.01。

組別治療組對照組CD4+/CD8+1.18±0.13 1.18±0.12△1.19±0.11 2.75±0.21**例數(shù)36 35時間治療前治療后治療前治療后CD3+1289±103 1288±101△1301±108 851±91*CD4+619±68 620±70△621±71 429±52*CD8+523±77 522±73 524±76 156±39

3.3.4 ECOG體力狀況比較：治療后治療組較治療前體力有改善（P＜0.05），治療后治療組較對照組體力改善更明顯（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后ECOG體力狀況比較(±s，分)

表4 兩組治療前后ECOG體力狀況比較(±s，分)

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05。

組別治療組對照組治療后1.76±0.25△*2.31±0.34例數(shù)36 35治療前3.23±0.64 3.19±0.59

4 討論

骨肉瘤屬中醫(yī)學(xué)“骨疽”“石癰”“骨瘤”等病證的范疇，多由正氣虧虛，邪氣趁虛隨經(jīng)絡(luò)氣血走行入髓，進(jìn)而氣血瘀滯，蝕骨傷筋，久結(jié)成瘤?！夺t(yī)宗必讀》有云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！狈螢閶膳K，不耐寒熱，且主一身之氣，布散津液，朝百脈，全身血液皆會于肺，不論從氣的走行還是津血的運行，都通過經(jīng)脈上達(dá)于肺，邪易侵犯，故肺臟為骨肉瘤最易轉(zhuǎn)移的臟腑。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，基于大劑量的甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑為主的術(shù)前及術(shù)后輔助化療是骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]?；熕幬锊粌H導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，也嚴(yán)重影響了健康細(xì)胞。骨肉瘤的細(xì)胞毒性療法常導(dǎo)致嚴(yán)重的骨髓抑制，是化療不能正常進(jìn)行的重要原因。研究顯示，標(biāo)準(zhǔn)化的化療方案及按時完成治療，對于骨肉瘤患者的長期生存至關(guān)重要[7]。

骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者常屬肺氣虛型，故可見神疲乏力、少氣懶言、氣短、自汗、惡風(fēng)、易患感冒、咳聲低弱、骨髓抑制、機體免疫力下降等癥狀。免疫功能是晚期腫瘤的一個重要預(yù)后因素，參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等多個生物學(xué)過程。在過去的10年中，免疫療法一直是眾多腫瘤的治療熱點之一。CD3+、CD4+、CD8+等作為T細(xì)胞表面表達(dá)的特異性分子標(biāo)記，是抗腫瘤免疫細(xì)胞的關(guān)鍵因子。CD4+T細(xì)胞參與調(diào)節(jié)腫瘤的固有和適應(yīng)性免疫，CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞免疫中起核心作用，故其在腫瘤組織浸潤，在多數(shù)腫瘤中被視為一個有利的預(yù)后因素[8]。研究顯示，骨肉瘤中較低CD4+/CD8+比值與總生存期呈負(fù)相關(guān)[9]。因此，在化療過程中，輔以補氣類中藥應(yīng)貫徹骨肉瘤治療的始終。

補肺湯出自《永類鈐方》，由人參（黨參代）、黃芪、熟地黃、五味子、桑白皮、紫菀組成。肺虛而用參、芪者，脾為肺母，氣為水母也，虛則補其母；用熟地者，腎為肺之子，子虛必盜母氣以自養(yǎng)，故用腎藥先滋其水，方中以人參、黃芪為主藥，大補肺脾元氣；輔以熟地黃滋腎填精。五味子益氣生津、收澀補腎，上能斂肺氣，下能滋腎陰而止咳，佐以歸肺經(jīng)的桑白皮瀉肺平喘、清瀉肺火而兼瀉肺中水氣。紫菀化痰止咳，使補中有瀉，溫中有寒。諸藥合用，共奏補肺健脾、納氣平喘之功效，以補肺脾氣虛為要。臨證中可根據(jù)患者的情況，隨癥加減，如自汗較多，加牡蠣、麻黃根；惡心嘔吐，加竹茹、柿蒂等。

本研究71例骨肉瘤患者均接受大劑量甲氨蝶呤、阿霉素、順鉑為主要藥物的續(xù)貫和聯(lián)合化療，治療組癥狀較對照組明顯改善，其中僅有治療組的4例未出現(xiàn)白細(xì)胞下降，提示補肺湯配合化療治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，能有效改善神疲乏力、少氣懶言、氣短、自汗、脈軟無力等癥狀，對于減輕化療毒副作用，提高化療完成度，有著重要作用。經(jīng)過補肺湯治療后，患者外周血中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+化療前后變化不明顯，而僅接受化療的患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+都較化療前下降，顯示了補肺湯能增強患者細(xì)胞免疫活性。同時，補肺湯治療能顯著改善患者的生活質(zhì)量，這與細(xì)胞免疫活性的提高密不可分。補肺湯口感尚佳，充分發(fā)揮了“簡效便廉”的特點，對于提高生活質(zhì)量、增強免疫力有重要意義，值得在臨床進(jìn)一步推廣，然而對于長期的生存效果，尚需臨床進(jìn)一步驗證。