劉乙霖

鎳催化Heck反應(yīng)的研究進展

劉乙霖

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

鎳催化劑種類豐富、價格低廉并且對環(huán)境友好，使得它們更適用于合成應(yīng)用的不同領(lǐng)域。鎳在已知的不同類型的Heck反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，例如分子內(nèi)、分子間、還原Heck反應(yīng)，環(huán)化反應(yīng)和合成具有生物學意義的雜環(huán)。通過還原Heck環(huán)化形成了碳環(huán)或雜環(huán)體系的大元環(huán)，合成了藥物和生物活性分子的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。據(jù)報道，甚至未活化的烯烴，不對稱的Heck反應(yīng)也能進行，從而以區(qū)域和對映選擇性的方式得到具有季碳手性中心的分子。

鎳催化劑；Heck反應(yīng)；還原Heck反應(yīng)；雜環(huán)

過渡金屬催化的C—C鍵偶聯(lián)在合成有機化學領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。Heck反應(yīng)以其優(yōu)越性成為構(gòu)建C—C鍵最強大的工具之一，在合成許多具有生物活性天然產(chǎn)物和藥物活性化合物的關(guān)鍵骨架中做出了貢獻[1-3]。多年來，Pd和Rh在Heck反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用，科學家們試圖尋找其他過渡金屬催化劑。Ni以其廉價、無毒、豐富的性質(zhì)而被用于不同種類的反應(yīng)，如環(huán)加成、環(huán)異構(gòu)化、多組分偶聯(lián)等。

1 分子內(nèi)Heck反應(yīng)

1.1 鎳催化的環(huán)化反應(yīng)

KWIATKOWSKI報道一種涉及低活性烷基溴的鎳催化合成方法，獲得了高區(qū)域選擇性的環(huán)狀烯烴產(chǎn)物[4]。根據(jù)他們提出的機理，反應(yīng)先進行了碳環(huán)化，然后是通常的鹵化物消除，如圖1所示。

圖1 KWIATKOWSKI提出的反應(yīng)工藝

NEWMAN課題組報道了甲酯作為交叉偶聯(lián)親電試劑在經(jīng)由C—O鍵裂變的鎳催化的串聯(lián)Heck反應(yīng)中的應(yīng)用[5]。通過Heck/Suzuki-Miyaura偶聯(lián)和還原Heck反應(yīng)，用有機硼試劑4和溫和的氫化物親核試劑5與芳基取代甲基酯合成了含羰基的系列產(chǎn)物，如圖2所示。

圖2 NEWMAN等提出的反應(yīng)工藝

GARG和他的同事開發(fā)了一種高效的鎳催化的酰胺8的Mizoroki-Heck環(huán)化，以合成含有酮類化合物9的季碳手性中心[6]。該反應(yīng)在烯烴和芳基部分對不同類型的取代基都有很好的耐受性，如芳基部分的給電子基團（OME，Me：60%～87%）、吸電子基團（F，CF3：53%～74%），具體過程如圖3所示。

圖3 GARG等提出的反應(yīng)工藝

1.2 鎳催化的氮雜環(huán)化反應(yīng)

DESROSIERS等采用鎳催化用于構(gòu)建分子結(jié)構(gòu)中具有季碳手性中心的取代的羥基吲哚[7]。在最佳反應(yīng)條件下，該反應(yīng)可與多種底物兼容。在NiCl2（PnBu3）催化劑、錳和碳酸鈉的存在下，將底物10轉(zhuǎn)化為羥基吲哚衍生物11（Heck產(chǎn)物）和12（還原性Heck產(chǎn)物），具體過程如圖4所示。

2 分子間Heck反應(yīng)

SEVOV和他的同事開發(fā)了各種烯烴13和常用的芳基鹵化物14，利用電化學進行Heck偶聯(lián)[8]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在此途徑中，低價鎳絡(luò)合物是與烯烴快速反應(yīng)的關(guān)鍵中間體。電化學提高了進入反應(yīng)中間體和催化轉(zhuǎn)化的還原電位。具體反應(yīng)過程見圖5。

JAMISON課題組成功地利用未活化烯烴在室溫下生成取代烯丙基苯衍生物的分子間芐基化反 應(yīng)[9]。所有反應(yīng)都采用脂肪族烯烴13，并且，它們以優(yōu)異選擇性生成了1,1-二取代烯烴，而不是 1,2-二取代烯烴。具體反應(yīng)過程見圖6。

WANG課題組合成了Ni(II)-N-(4,5-二氫惡唑- 2-基)苯甲酰胺配合物，并將所研制的催化劑用于Heck反應(yīng)的有機轉(zhuǎn)化，在N,N-二甲基甲酰胺中存在碳酸鉀的情況下，烯烴13與芳基鹵化物14偶聯(lián)，得到了相應(yīng)的產(chǎn)物15，產(chǎn)率中等至良好[10]，具體過程如圖7所示。

NEWMAN報道了另外一種芳香醛16和芳基三氟化合物的分子間偶聯(lián)反應(yīng)，該反應(yīng)以鎳（0）為催化劑，膦配體和胺共同參與[11]。苯環(huán)中具有給電子和吸電子基團都能得到中等至極好的收率 （77％～97％），具體過程如圖8所示。

圖8 NEWMAN提出的反應(yīng)工藝

3 還原Heck反應(yīng)

YANG等報道了一種合成含有季碳手性中心的苯并雜環(huán)的方法[12]。底物芳基鹵化物19可耐受廣泛的取代基，在最佳反應(yīng)條件下，以摩爾分數(shù)15% Ni(BF4)2·6H2O為催化劑，摩爾分數(shù)為15%配體（L2），烯烴上取代的烷基、萘基、苯基、取代苯基、芐基都能以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率（45%～96%）得到所需的環(huán)化產(chǎn)物20，具體過程如圖9所示。

圖9 YANG等提出的反應(yīng)工藝

GHOSH等報道了另一種成本效益高的合成方法，以中等收率（62%～76%）合成二苯并[c,f]氧雜辛環(huán)22[13]。在沒有芳基取代的情況下，炔烴末端被硅油和長脂肪鏈取代，產(chǎn)率中等（62%～72%）。然而，當?shù)孜?1中的芳基和端炔被甲氧基、苯基、取代苯基取代時，偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率相對較高（70%～76%），具體反應(yīng)過程見圖10。

圖10 GHOSH等提出的反應(yīng)工藝

ZHOU課題組報道了鎳催化的還原性不對稱Heck環(huán)化反應(yīng)，得到了具有高對映選擇性的取代二氫吲哚[14]。烷基和芳基吲哚衍生物23在以Ni(OAc)2或 NiCl2(DME) 作為催化劑，二氫惡唑基手性配體 （L3）、錳粉和乙酸鈉堿作為最佳條件得到所需產(chǎn)物24，具體反應(yīng)過程見圖11。

圖11 ZHOU提出的反應(yīng)工藝

4 結(jié)束語

近十年來鎳催化各種類型的Heck偶聯(lián)反應(yīng)提供了便捷的途徑來合成帶有潛在藥物活性結(jié)構(gòu)單元或季碳中心的各種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，還發(fā)現(xiàn)這種Heck偶聯(lián)反應(yīng)的不對稱形式即使在未活化的烯烴的情況下也能進行，從而得到了具有季碳手性中心的二氫吲哚類化合物。值得注意的是，使用了各種常見的鎳催化劑，例如Ni(COD)2、NiCl2L2(L = dppp、PPh3、DMF、PCy3）、Ni(OAc)2、Ni(PPh3)4和基于有機配體的Ni絡(luò)合物，催化量為摩爾分數(shù)1％～20％以進行Heck和還原性Heck偶聯(lián)反應(yīng)。另外，在某些情況下，在催化條件中加入了不同類型的添加劑，例如叔戊醇、錳、BMIM。相信以后在Heck偶聯(lián)反應(yīng)中鎳催化的底物范圍將繼續(xù)擴大，從而替代在反應(yīng)中使用昂貴的催化劑。

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Research Progress of Nickel Catalyzed Heck Reaction

(College of Chemistry and Material Engineering, Wenzhou University, Wenzhou Zhejiang 325035, China)

Nickel catalysts are more suitable for different fields of synthesis applications due to their rich variety, low price and environmental friendliness. Nickel plays a key role in known different types of Heck reactions, such as intramolecular, intermolecular, reducing Heck reactions, cyclization reactions, and synthesis of biologically significant heterocycles. By reducing Heck cyclization, a large-membered ring of carbocyclic or heterocyclic ring system is formed, and the key structure in drugs and biologically active molecules is synthesized. It is reported that even unactivated olefins, asymmetric Heck reaction can proceed, thereby obtaining molecules with quaternary carbon chiral centers in a regio- and enantioselective manner.

Nickel catalyst; Heck reaction; Reducting Heck reaction; Heterocycle

2020-12-28

劉乙霖（1997-），男，河南省南陽市人，碩士，2021年畢業(yè)溫州大學化學專業(yè)，研究方向：有機合成。

O621.25+9.4

A

1004-0935（2021）06-0845-03