夏泉 楊靜 李從圣 王勇 朱毅 陶紅 張中明

射血分數(shù)保留（HFpEF）的心力衰竭，其特征是繼發(fā)于舒張功能障礙的左心室（LV）充盈壓升高，是與衰老，肥胖和高血壓相關(guān)的心臟病的一種越來越常見的形式[1]。國內(nèi)國外社會由于年齡特征的改變和社會肥胖的增加，HFpEF的流行率正在上升到流行病的比例，其防治任務(wù)艱巨[2]。不論是診斷、治療以及預(yù)后的評估，目前都缺乏較好的方法[1]。目前臨床評估心衰運用最廣泛的指標是BNP、NT-proBNP，但其水平影響因素較多。近年來國外有研究發(fā)現(xiàn)血清TSP-2是HFrEF患者疾病嚴重程度和預(yù)后的一個獨立且重要的生物標志物[3]。然而到目前為止，關(guān)于TSP-2水平與HFpEF之間關(guān)系的信息甚少。本研究旨在探TSP-2、NT-proBNP對于射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）患者預(yù)后的臨床價值，為臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月-2019年9月安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診急診科并確診為心力衰竭的91例患者，男48例，女43例，平均年齡（73.53±10.04）歲。其中ACEI/ARB 70例（76.9%），醛固酮拮抗劑23例（25.3%），鈣通道阻滯劑64例（70.3%），β-受體阻滯藥76例（83.5%），髓袢利尿劑18例（19.8%）；高血壓史50例（54.9%），冠心病55例（60.4%），糖尿病史30例（33.0%），房顫18例（19.8%）。納入標準：參照文獻[4]《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》。（1）HFpEF：①有心衰癥狀/體征；②LVEF≥50%；③腦鈉肽水平升高（BNP＞35 pg/ml和/或NT-proBNP＞125 pg/ml），且同時符合以下至少一條標準：心臟結(jié)構(gòu)性改變（左室肥厚和/或左房擴大）、舒張功能減退。（2）診療規(guī)范，隨訪資料完整。排除標準：（1）急性冠狀動脈綜合征；心肌炎；心包炎；心內(nèi)膜炎；（2）系統(tǒng)性自身免疫病如：甲狀腺自身免疫病。（3）其他疾病：惡性腫瘤；急性感染；肝腎功能不全等。選取同期來院體檢的健康者作為對照組（n=43），男21例，女22例，平均年齡（70.70±11.3）歲。所有試驗流程均符合Helsinki宣言。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 記錄研究對象的一般資料有性別、年齡、疾病史（高血壓史、糖尿病史、冠心病史、房顫史）、同時記錄患者服用的藥物，如ACEI/ARB、醛固酮拮抗劑、鈣通道阻滯劑、β-受體阻滯藥、髓袢利尿劑。

1.2.2 血清標志物檢測 所有研究對象（HFpEF組、對照組）均空腹8 h以上于次日早晨采集肘靜脈血2～5 ml，放入離心機內(nèi)，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心時間設(shè)置為10 min。離心完畢取上層血清，存放置-80 ℃冰箱保存，待統(tǒng)一檢測，使用Abnova公司的TSP2（ELISA）試劑盒檢測。其余生化指標由本院生化室檢驗完成。

1.2.3 心臟多普勒超聲檢查 在B超室安靜平穩(wěn)的環(huán)境下，由資歷豐富的超聲專家對入選對象進行心臟多普勒超聲檢查。超聲專家使用飛利浦IU33型心臟超聲診斷儀器，囑患者采取左側(cè)臥位，于心前左室區(qū)域進行測量，采用雙平面Simpson法技術(shù)測量左心室射血分數(shù)（LVEF）。

1.2.4 MACE分組 記錄HFpEF患者從住院期間至出院后1年時間內(nèi)發(fā)生心血管不良事件（MACE）的情況，主要通過電話訪問、門診就診歷史等方式隨訪。MACE：心力衰竭再住院、心源性死亡和全因死亡。根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE（+）組和MACE（-）組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 對照組和HFPEF組資料對比

HFPEF組LVEF水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；HFPEF組TSP-2、NT-proBNP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組性別、年齡、肌酐差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 對照組和HFPEF組資料對比

2.2 MACE（+）和MACE（-）組TSP-2、NT-proBNP比較

MACE（+） 組 TSP-2、NT-proBNP水 平 高 于 MACE（-）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 MACE（+）和MACE（-）組TSP-2、NT-proBNP比較

2.3 MACE相關(guān)危險因素回歸分析

NT-proBNP、TSP-2均為HFpEF患者MACE發(fā)生的獨立 危 險 因 素（OR=1.001，95%CI：1.000，1.001，P=0.001；OR=1.213，95%CI：1.084，1.358，P=0.001），見表 3。

表3 MACE相關(guān)危險因素回歸分析

2.4 TSP-2、NT-proBNP預(yù)測MACE的ROC曲線分析

ROC曲線顯示，TSP-2、NT-proBNP、TSP-2聯(lián)合NT-proBNP預(yù)測MACE曲線下面積分別為：0.851、0.862、0.919；NT-proBNP比TSP-2預(yù)測效果略好，二者聯(lián)合預(yù)測效果最好，見圖1。

圖1 TSP-2、NT-proBNP預(yù)測MACE的ROC曲線

3 討論

HFpEF在歷史上被稱為“舒張性心力衰竭”。然而，多項研究表明，HFpEF并非單純由舒張功能障礙引起。盡管射血分數(shù)正常，但HFpEF的特征是輕度的收縮功能障礙和應(yīng)激期間收縮儲備能力受限，射血分數(shù)的增加緩慢。慢性心功能不全、左心房功能不全、房顫、動脈僵硬、植物神經(jīng)失調(diào)和內(nèi)皮功能障礙會導(dǎo)致舒張功能和收縮功能障礙。外周損傷，包括內(nèi)皮功能，身體成分和骨骼肌功能異常，在HFpEF中也起重要作用。由此可見HFpEF的病理生理特點及其復(fù)雜[1，5]。HFrEF患者和HFpEF患者的轉(zhuǎn)歸結(jié)局相似。對HFrEF的治療臨床已取得較好的成果，降低了其死亡率，延長患者壽命。但相同的治療方法對HFpEF患者使用并不能改善其預(yù)后[2]。所以找到新的方法來對HFpEF早期診療、預(yù)后評估尤為重要。

高血壓是HFpEF最常見的原因。在高血壓性心臟病心肌重構(gòu)過程中，持續(xù)、進行性基質(zhì)重構(gòu)導(dǎo)致心肌細胞肥厚和間質(zhì)纖維化。有研究指出BNP和NT-proBNP是HFpEF的有用的預(yù)后標志物，他們是心肌細胞肥大的相關(guān)標記物。然而與心機間質(zhì)纖維化相關(guān)的標志物和HFpEF預(yù)后的研究甚少。循環(huán)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）-1和-2被報道可以反映有或沒有收縮功能障礙的心力衰竭的病情。參與炎癥和纖維化過程的半乳糖蛋白酶-3可反映HFpEF的預(yù)后情況。由于HFpEF的病因與HFrEF相比被認為是異質(zhì)性的，因此需要多生物標志物策略來預(yù)測這些患者的潛在死亡率[6-10]。有研究指出TSP-2是在細胞外基質(zhì)，主要在成纖維細胞和平滑肌細胞中表達。在與傷口愈合，異物反應(yīng)，致癌作用，缺血和炎癥相關(guān)的組織重塑過程中，表達增加。在創(chuàng)傷修復(fù)和組織重塑過程中起作用[11-12]。國外有報道指出心肌中TSP-2的表達較低，但對病理應(yīng)激刺激的反應(yīng)時表達增加[13]。本研究發(fā)現(xiàn)同正常組對比在HFPEF組中循環(huán)TSP2是增加的，這與相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究是一致的。在對HFPEF患者預(yù)后的預(yù)測上TSP2有一定的價值，比NTproBNP預(yù)測價值略低，二者聯(lián)合效果更佳。

綜合以上結(jié)果表明，TSP-2、NT-proBNP對 HFpEF患者MACE發(fā)生有一定的預(yù)測價值，TSP-2的預(yù)測能力與NT-proBNP相仿。本研究樣本量較少，單中心研究，可能存在實驗結(jié)果的偶然性。還需進一步擴大樣本，進行多中心，大規(guī)模，長時程的統(tǒng)計研究來更確切的證明結(jié)果的準確性。