游杰 張國(guó)中 高祥龍 陳勇 束余聲

2020年我國(guó)肺癌新發(fā)病數(shù)、死亡例數(shù)分別占所有癌癥的21.8%、23.8%，位居所有癌癥發(fā)病的首位，并顯著高于其他惡性腫瘤[1]，隨著胸部低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low‐dose computed tomography, LDCT）的推廣普及，越來(lái)越多的肺部早期病變得以發(fā)現(xiàn)，尤其自去年新型冠狀病毒疫情爆發(fā)以來(lái)，胸部LDCT篩查成為常態(tài)，使得肺結(jié)節(jié)的檢出率迅猛增長(zhǎng)。而在這些檢出的肺結(jié)節(jié)中，存在許多部分實(shí)性結(jié)節(jié)（part‐solid nodules, PSNs），即介于純實(shí)性與純磨玻璃樣結(jié)節(jié)之間，實(shí)性與磨玻璃兩種成分同時(shí)存在的一種影像學(xué)表現(xiàn)。PSNs的術(shù)后病理往往被證實(shí)為肺腺癌，根據(jù)2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（American Thoracic Society, ATS）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society, ERS），以及2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）的分類(lèi)定義，將腺癌分為原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）、微浸潤(rùn)腺癌（microinvasive adenocarcinoma, MIA）、浸潤(rùn)性腺癌（lepidic predominant invasive adenocarcinoma, LPA），其中浸潤(rùn)性腺癌（invasive adenocarcinoma, IAC）又分貼壁型（lepidic predominant invasive adenocarcinoma, LPA）、腺泡型（acinar pattern‐predominant adenocarcinoma, APA）、乳頭型（papillary pattern‐predominant adenocarcinoma, PPA）、微乳頭型（micropapillary pattern‐predominant adenocarcinoma,MPA）、實(shí)體型（solid pattern‐predominant adenocarcinoma,SPA）等病理亞型[2,3]。而病理亞型的不同往往與早期肺腺癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)[4,5]。Murakami等[6]根據(jù)上述肺腺癌分類(lèi)方法，回顧了347例cIa期肺腺癌患者，發(fā)現(xiàn)AIS、MIA、LPA、APA、PPA、SPA和MPA七種病理亞型的5年無(wú)病生存率分別為100%、100%、99%、82.4%、80.8%、73.6%和33.3%。Russell等[7]隨訪了210例早期肺腺癌患者，也得到相似結(jié)果。影像學(xué)中，上述病理亞型均可以表現(xiàn)為PSNs，但以LPA為界，LPA與非LPA型浸潤(rùn)性腺癌（non‐lepidic predominant invasive adenocarcinoma, non‐LPA）的預(yù)后差異巨大，因此臨床上迫切需要術(shù)前能夠預(yù)測(cè)兩者的手段，以制定更恰當(dāng)?shù)膰g(shù)期診療策略。

本研究擬通過(guò)正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximal standard uptake value, SUVmax）和CT三維重建后PSNs所表現(xiàn)出的特征參數(shù)，探討其在影像學(xué)表現(xiàn)為PSNs早期肺腺癌不同病理亞型中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月‐2019年1月就診于江蘇省蘇北人民醫(yī)院胸外科、術(shù)前胸部增強(qiáng)CT表現(xiàn)為PSNs并同期行PET/CT檢查的患者191例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實(shí)為肺腺癌、臨床分期為Ia期者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有肺結(jié)核病史、惡性腫瘤病史、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、近期肺炎病史及其他資料不全者。最終符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共計(jì)67例，同時(shí)收集患者的臨床病例資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)病史、吸煙史、術(shù)后病理、術(shù)前增強(qiáng)CT、PET/CT影像編號(hào)等。將所有患者按病理亞型不同分為兩組，鑒于LPA雖屬I(mǎi)AC但其術(shù)后5年總生存率、無(wú)病生存率與AIS、MIA相似均接近100%，因此將AIS、MIA、LPA歸為低危組，APA、PPA、MPA歸為高危組。

1.2 檢查方法

1.2.1 增強(qiáng)CT 采用美國(guó)GE Light Speed 64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描參數(shù)：球管電壓120 kV，管電流150 mA，層厚/間距5.00 mm，螺距1.375。輔助患者取仰臥位，雙手抱頭以暴露胸部，囑吸氣后屏氣。由肺尖至肋膈角常規(guī)CT軸面平掃和增強(qiáng)掃描。平掃完成后予高壓注射器于患者外周靜脈注射造影劑碘海醇80 mL‐100 mL，流率3 mL/s，再對(duì)肺內(nèi)結(jié)節(jié)實(shí)施動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。肺窗：窗位‐700 Hu，窗寬1,000 Hu，縱隔窗：窗位40 Hu，窗寬350 Hu。掃描后重建成1.0 mm‐1.25 mm的薄層圖像，傳至PACS系統(tǒng)進(jìn)行圖像分析。

1.2.2 PET/CT 采用美國(guó)GE discovery VCT64型PET/CT進(jìn)行檢查。預(yù)約檢查前應(yīng)告知患者檢查當(dāng)天禁食12 h、禁飲6 h，停用含糖藥物，且空腹血糖應(yīng)<10 mmol/L。肘部靜脈注射18F‐FDG示蹤劑，注射劑量按3.14 MBq/kg‐5.11 MBq/kg計(jì)算，給藥后休息60 min排尿后開(kāi)始全身CT及PET掃描。全上下半身成像覆蓋區(qū)域從顱頂至臀部，胸部掃描的范圍從鎖骨上窩區(qū)至雙腎上級(jí)水平，采集6個(gè)‐8個(gè)床位。PET/CT圖像的判讀采用視覺(jué)分析法和半定量分析法相結(jié)合，機(jī)器自動(dòng)選定異常區(qū)域輔以人工手動(dòng)修正，測(cè)量感興趣區(qū)域內(nèi)最大SUV值，即為SUVmax。

1.3 三維重建方法 采用Mimics Medical 21.0軟件進(jìn)行肺結(jié)節(jié)三維重建處理。本研究經(jīng)江蘇省蘇北人民醫(yī)院科技處批準(zhǔn)，通過(guò)收集的術(shù)前增強(qiáng)CT影像編號(hào)從PACS系統(tǒng)下載入組患者的增強(qiáng)CT薄層圖像（DICOM格式）用于三維重建成像。于軟件內(nèi)取肺窗：窗位‐700 Hu，窗寬1,000 Hu，定位結(jié)節(jié)所在層面，框定出結(jié)節(jié)大致邊界，影像醫(yī)師逐層修改并確定界內(nèi)區(qū)域，采用軟件Dynamic Region Grow功能，誤差值設(shè)定為（‐100 Hu, 100 Hu），行區(qū)域內(nèi)血管自動(dòng)擴(kuò)增重建，取該患者重建后區(qū)域內(nèi)血管CT值所在區(qū)間的最小值作為PSNs實(shí)性成分上限值（以屏蔽血管對(duì)體積測(cè)量的干擾），采用相同方法對(duì)區(qū)域內(nèi)實(shí)性成分及磨玻璃成分分別行自動(dòng)擴(kuò)增重建，選取實(shí)性成分CT值區(qū)間內(nèi)最小值為實(shí)性成分下限，同時(shí)為磨玻璃成分上限；選取磨玻璃成分最小值為磨玻璃成分下限。以上述3類(lèi)最小值作為區(qū)分實(shí)性、磨玻璃成分的上下限閾值，再運(yùn)用軟件中New Mask功能分別重建實(shí)性、磨玻璃成分。最后通過(guò)讀取Mask Properties可直接獲得兩種成分各自體積與三維平均CT值（3‐dimensional mean‐CT value, 3Dm‐CT），將兩種成分體積相加則獲得腫瘤體積，最終數(shù)據(jù)由兩位胸外科醫(yī)師分別行三維重建取兩次數(shù)值的平均值，重建結(jié)果樣圖如圖1。

圖 1 CT三維重建示例。A：軸面；B：冠狀面；C：矢狀面；D：三維成像。病例來(lái)源：63歲老年男性患者，病灶位于右肺中葉，影像學(xué)表現(xiàn)為PSNs。重建后參數(shù)：腫瘤體積=1,294 mm3，實(shí)性/磨玻璃成分體積=269 mm3/1,025 mm3，實(shí)性/磨玻璃成分3Dm-CT=-5 Hu/-388 Hu，SUVmax=2.97，術(shù)后病理亞型為PPA。Fig 1 CT 3D reconstruction example. A: axial plane; B: coronal plane; C: sagittal plane; D: 3D imaging. Case source: 63-years-old, male patient,PSNs in the right middle lobe. Parameters after reconstruction: tumor volume=1,294 mm3, solid/ground glass component volume=269 mm3/1,025 mm3, solid/ground glass component 3Dm-CT: -5 Hu/-388 Hu. SUVmax=2.97, the postoperative pathological subtype was PPA. PSNs: part-solid nodules; 3Dm-CT: 3-dimensional mean-CT value; SUVmax: maximal standard uptake value; PPA: papillary pattern-predominant adenocarcinoma.

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，其中符合正態(tài)分布使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布則使用非參數(shù)檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，使用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)。采用GraphPad Prism 8.3.0軟件繪制受試者工作曲線（receiver operating curve, ROC）并計(jì)算ROC曲線下面積（area under curve, AUC），采用二元Logistic回歸方程整合AUC>0.7的協(xié)變量，將整合后的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子再次進(jìn)行ROC曲線分析，得出聯(lián)合預(yù)測(cè)效能。本研究中以AUC>0.7作為中等預(yù)測(cè)效能，AUC>0.9作為高預(yù)測(cè)效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 1 67例PSNs早期肺腺癌患者一般資料和重建后參數(shù)表Tab 1 General data of 67 patients with early stage lung adenocarcinoma of PSNs and the parameter table after reconstruction

2 結(jié)果

2.1 一般資料 患者一般資料如表1所示，共計(jì)67例，男性23例，女性44例，年齡（54.31±12.02）歲。而病理亞型為AIS 2例（3.0%），MIA 18例（26.9%），IAC 47例（70.1%），其中LPA 8例（11.9%），APA 29例（43.3%），PPA 9例（13.4%），MPA 1例（1.5%）。將67例病例按低危和高危分組后得到，低危組28例（41.8%），高危組39例（58.2%）。其中性別（χ2=0.102,P=0.75）、年齡（t=3.021,P=0.08）、基礎(chǔ)病史（χ2=2.436,P=0.119）、吸煙史（χ2=2.431,P=0.123）、pT分期（χ2=1.286,P=0.526）均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 SUVmax比較 患者SUVmax全組為1.52±1.52，低危組為0.83±0.59，高危組為2.01±1.79，在兩組病理類(lèi)型中具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=3.153,P=0.002）。

2.3 三維重建參數(shù)比較 三維重建參數(shù)中，腫瘤體積為（2,127.97±2,054.32）mm3，低危組為（1,255.36±1,232.72）mm3，高危組為（2,754.46±2,589.73）mm3。全組實(shí)性成分的3Dm‐CT為（‐57±114.79）Hu，低危組為（‐107.29±109.45）Hu，高危組為（‐22.42±106.23）Hu；全組磨玻璃成分3Dm‐CT為（‐485.0±122.1）Hu，低危組為（‐545.8±75.9）Hu，高危組為（‐441.4±130.9）Hu，通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)對(duì)比兩組數(shù)據(jù)后，發(fā)現(xiàn)腫瘤體積（t=3.331,P=0.001）、實(shí)性成分體積（t=2.74,P=0.006）、磨玻璃成分體積（t=3.127,P=0.002）、實(shí)性成分3Dm‐CT（t=3.655,P<0.001）和磨玻璃成分3Dm‐CT（t=7.082,P<0.001）均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而實(shí)性/腫瘤體積比（t=1.462,P=0.144)、磨玻璃/腫瘤體積比（t=‐1.462,P=0.144）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.4 單、多協(xié)變量預(yù)測(cè)兩組病理亞型的效能 在各具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的協(xié)變量中，SUVmax（AUC為0.727，靈敏度為61.5%，特異度為82.1%，截?cái)嘀禐?.26）、腫瘤體積（AUC為0.740，靈敏度為64.1%，特異度為78.6%，截?cái)嘀禐?,473 mm3）、磨玻璃體積（AUC為0.725，靈敏度為50%，特異度為84.6%，截?cái)嘀禐?72 mm3）、實(shí)性體積（AUC為0.697，靈敏度為64.1%，特異度為71.4%，截?cái)嘀禐?65 mm3）、實(shí)性3Dm‐CT（AUC為0.763，靈敏度為66.7%，特異度為85.7%，截?cái)嘀禐椹\35 Hu）、磨玻璃3Dm‐CT（AUC為0.756，靈敏度為79.5%，特異度為78.6%，截?cái)嘀禐椹\509 Hu）預(yù)測(cè)效能最佳。將AUC>0.7的協(xié)變量納入多因素ROC曲線分析，獲得聯(lián)合預(yù)測(cè)因子（AUC為0.835，靈敏度為76.9%，特異度為85.7%，截?cái)嘀禐?.55）具有中等以上預(yù)測(cè)價(jià)值（圖2）。

圖 2 ROC曲線圖。A：協(xié)變量ROC曲線；B：聯(lián)合預(yù)測(cè)ROC曲線。Fig 2 ROC curve graph. A: covariate ROC curve; B: joint predictor ROC curve. SUVmax: maximal standard uptake value; ROC: receiver operating curve; AUC: area under curve.

3 討論

3.1 病理亞型與腫瘤體積的關(guān)系 本研究證實(shí)影像學(xué)表現(xiàn)為PSNs的早期肺腺癌的病理特征與形態(tài)特征相關(guān)，兩組中腫瘤體積、實(shí)性和磨玻璃成分體積均存在顯著差異，當(dāng)腫瘤體積>1,473 mm3、磨玻璃體積>472 mm3或?qū)嵭泽w積>265 mm3時(shí)需考慮病理亞型為高危組即non‐LPA。Kobayashi、Eguchi、Lee等[8‐10]認(rèn)為肺腺癌組織學(xué)亞型從AIS到IAC的發(fā)生發(fā)展與腫瘤大小的變化密切相關(guān)，瘤體越大，組織病理學(xué)亞型進(jìn)展越晚，兩者呈顯著線性關(guān)系，這與我們的結(jié)論一致。在實(shí)際臨床中，PSNs往往表現(xiàn)為不規(guī)則形態(tài)，僅利用病灶軸面最大徑描述腫瘤大小特征的準(zhǔn)確性可能較為局限。本研究利用三維重建軟件計(jì)算腫瘤體積，整合了腫瘤長(zhǎng)寬高三個(gè)維度，在腫瘤大小這一特征的描述上，更為接近腫瘤的真實(shí)情況。在PSNs中，實(shí)性成分和磨玻璃成分的不規(guī)則形態(tài)較瘤體本身更為普遍，因此采用三維成像參數(shù)描述PSNs特征的優(yōu)勢(shì)更為明顯。

目前常用最大實(shí)性/最大腫瘤直徑比（consolidation‐tumor ratio, CTR）作為早期PSNs肺腺癌實(shí)性成分的腫瘤特征。Eriguchi等[11]通過(guò)聯(lián)合CTR、SUVmax和CT值可區(qū)分LPA和non‐LPA。而本研究中，實(shí)性/腫瘤體積比（t=1.462,P=0.144）、磨玻璃/腫瘤體積比（t=‐1.462,P=0.144），在兩組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且磨玻璃體積>實(shí)性體積的PSNs病例數(shù)在兩組中均有較高比例。在三維成像過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)某些PSNs即使軸面CTR接近1，但三維成像后的體積數(shù)據(jù)中，磨玻璃成分體積仍可能等于或大于實(shí)性成分體積?？赡茉蚩紤]為：①實(shí)性成分生長(zhǎng)不均，僅在少數(shù)層面存在；②PSNs大多表現(xiàn)為磨玻璃成分包裹實(shí)性成分。因此體積比可能不適于作為PSNs的腫瘤特征，正如Takenaka等[12]研究體積對(duì)Ia期PSNs預(yù)后的影響時(shí)仍采用CTR作為觀察變量。

3.2 病理亞型與三維平均CT值的關(guān)系 Son等[13]研究者發(fā)現(xiàn)，CT值可作為IAC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，在肺腺癌向浸潤(rùn)性病變的進(jìn)程中，肺組織內(nèi)局部肺間質(zhì)增厚，癌細(xì)胞向肺泡內(nèi)填充導(dǎo)致含氣量減少乃至塌陷，腫瘤密度不斷增加，影像學(xué)上表現(xiàn)為CT值增加。本研究中，實(shí)性成分和磨玻璃成分的3Dm‐CT在兩組間的顯著差異也印證這一觀點(diǎn)，兩種成分的3Dm‐CT均與病理亞型風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別呈正相關(guān)性。同時(shí)，還有學(xué)者對(duì)各病理亞型的CT值做了鑒別工作[14]，發(fā)現(xiàn)CT值為‐520 Hu可作為區(qū)分浸潤(rùn)前癌與浸潤(rùn)腺癌的截?cái)嘀?。而這一截?cái)嘀惦m與本研究PSNs中磨玻璃成分3Dm‐CT的截?cái)嘀禐椹\509 Hu相近，但本研究的結(jié)論為當(dāng)磨玻璃成分3Dm‐CT>‐509 Hu或?qū)嵭猿煞?Dm‐CT>‐35 Hu時(shí)，PSNs的病理亞型為non‐LPA可能性大。

Eguchi等[15]在測(cè)量腫瘤CT值方面，建議用感興趣區(qū)域法（region of interest, ROI），即人為多次選取區(qū)域內(nèi)的點(diǎn)獲得每點(diǎn)的實(shí)際CT值，最后求平均CT值，該方法雖簡(jiǎn)單易行，但對(duì)于PSNs而言，區(qū)域內(nèi)密度不均，人為選擇隨機(jī)性大，可能造成較大偏倚。而本研究針對(duì)PSNs，采用3Dm‐CT概念作為客觀量化指標(biāo)，利用軟件可極大降低ROI法造成的人為選擇偏倚，同時(shí)也充分暴露了區(qū)域內(nèi)磨玻璃和實(shí)性兩種不同成分的細(xì)節(jié)。

3.3 病理亞型與SUVmax的關(guān)系 PET/CT作為高端醫(yī)學(xué)影像檢查方法，在目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，它既可以正確地表示出病變的解剖構(gòu)造，還能檢測(cè)18氟代脫氧葡萄糖（18F‐flurodeoxyglucose,18F‐FDG）在腫瘤內(nèi)的代謝水平以判斷腫瘤良惡性，且在一定范圍內(nèi)代謝水平越高，惡性程度越大。Eriguchi等[11]分析了225例cIa期肺腺癌，其中包含了77例純實(shí)性結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)截?cái)嘀禐镾UVmax=1.9時(shí)可區(qū)分LPA與non‐LPA，而本研究的截?cái)嘀禐镾UVmax=1.26，截?cái)嘀敌∮谏鲜鲅芯靠紤]可能因本研究樣本量相對(duì)不足和納入病例僅為PSNs所致。盡管如此，本研究也印證了SUVmax與肺腺癌病理亞型呈現(xiàn)一定關(guān)聯(lián)性，在表現(xiàn)為PSNs的早期肺腺癌中，當(dāng)SUVmax>1.26時(shí)，病理亞型考慮為non‐LPA可能性大。

3.4 兩種影像學(xué)方式的聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值 Fu等[16]進(jìn)行了2,010例I期肺腺癌大樣本量研究，發(fā)現(xiàn)PSNs肺腺癌病理亞型與預(yù)后顯著相關(guān)。據(jù)目前指南，建議所有浸潤(rùn)性非小細(xì)胞肺癌行肺葉切除術(shù)，但LPA的預(yù)后較好且與AIS、MIA相似，若在術(shù)中冰凍病理未能明確具體病理亞型，僅憑IAC就行肺葉切除，勢(shì)必造成醫(yī)療資源浪費(fèi)和患者器官功能的無(wú)謂損害。因此，術(shù)前對(duì)腫瘤病理亞型的預(yù)判十分必要，可直接影響術(shù)中決策。PET/CT聯(lián)合CT三維重建，可評(píng)估PSNs的形態(tài)特征和代謝狀態(tài)，同時(shí)也能綜合各自區(qū)分良惡性的特點(diǎn)，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而提高其準(zhǔn)確性。本研究聯(lián)合分析了兩種方法的參數(shù)（腫瘤體積、磨玻璃成分體積、實(shí)性/磨玻璃3Dm‐CT、SUVmax），發(fā)現(xiàn)其對(duì)早期PSNs病理亞型有良好預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC=0.835）。

3.5 不足與展望 Mimics軟件主要用于肺段切除術(shù)前的肺結(jié)節(jié)定位，其在對(duì)微小結(jié)節(jié)精確度的解析上雖略遜于諸多儀器設(shè)備自帶的專(zhuān)業(yè)軟件，但本研究所采用的解析方法與其他軟件在本質(zhì)上較為一致。在IT領(lǐng)域高度發(fā)達(dá)的今天，本研究重建參數(shù)獲取的手動(dòng)操作方法很容易實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化，可極大節(jié)省解析時(shí)間。若本研究的結(jié)果在未來(lái)得到高級(jí)別證據(jù)印證，能應(yīng)用于臨床，在目前大量PSNs的診療過(guò)程中，術(shù)前即可對(duì)病灶病理亞型、預(yù)后有所判斷，可提前制定更精準(zhǔn)更個(gè)性化的圍術(shù)期策略，減少手術(shù)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，使患者最大獲益。

本研究作為回顧性研究且因樣本量限制，結(jié)果存在不同程度的偏倚。同時(shí)，本研究樣本雖選取時(shí)間跨度大，但主要集中在2018年‐2019年，生存信息獲取年限不足，因此未行生存分析。后續(xù)將擴(kuò)大樣本量，充分獲取生存信息，同時(shí)聯(lián)合多中心進(jìn)一步論證。

Author contributions

You J and Shu YS conceived and designed the study.Gao XL and Chen Y Performed the CT three‐dimensional reconstruction. You J, Zhang GZ and Chen Y collected and analyzed the data. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.